新視点に基づくFAPの超早期診断法の確立: 喫緊の臨床治験に向けて

• 研究課題/領域番号: 18K15455
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 増田 曜章 熊本大学, 病院, 助教 (50464459)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: トランスサイレチン / アミロイドーシス / 小径線維ニューロパチー / 自律神経 / 皮膚生検 / 皮神経 / 家族性アミロイドポリニューロパチー / アミロイド / 小径線維

研究成果の概要

本研究では、トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー (TTR-FAP) 患者で最も早期に出現する小径線維ニューロパチーに着目して、本症のバイオマーカーの開発を行った。病理組織学的解析では、汗腺周囲神経より表皮内神経の脱落を早期より認めることが明らかとなった。また、TTR-FAP患者で早期より認められる体幹部の感覚障害は小径線維ニューロパチーが原因であることをはじめて明らかにした。さらに本研究で確立したMR-neurographyや瞳孔機能解析も患者の病態を反映する検査法であり、これらの検査を組み合わせることで本症の超早期診断および病態評価に有用な評価アルゴリズムを考案した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

様々な疾患修飾療法が開発され、根治療法が望める時代になったTTR-FAPにおいて、本研究で考案した検査法を用いて小径線維の異常を検出し、早期診断および早期治療に導くことで、TTR-FAP患者のQOLおよび生命予後の改善が期待できる。さらに、本研究の評価法は、糖尿病や他のアミロイドニューロパチーをはじめ様々な小径線維ニューロパチーを来す疾患の評価法としても応用可能であり、臨床試験のバイオマーカーとしても期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Unique HLA haplotype associations in IgG4 anti-neurofascin 155 antibody-positive chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogata H, Isobe N, Zhang X, Yamasaki R, Fujii T, Machida A, Morimoto N, Kaida K, Masuda T, Ando Y, Kuwahara M, Kusunoki S, Nakamura Y, Matsushita T, Kira J.
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 339 ページ: 577139-577139
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2019.577139
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hereditary ATTR Amyloidosis with Cardiomyopathy Caused by the Novel Variant Transthyretin Y114S (p.Y134S) (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakase Taku、Yamashita Taro、Matsuo Yoshimasa、Nomura Toshiya、Sasada Keiko、Masuda Teruaki、Misumi Yohei、Takamatsu Kotaro、Oda Seitaro、Furukawa Yutaro、Obayashi Konen、Matsui Hirotaka、Ando Yukio、Ueda Mitsuharu
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 18 ページ: 2695-2698
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2456-18
  • NAID: 130007706923
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-09-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Is ¹²³I-MIBG Scintigraphy Beneficial or Excessive for the Diagnosis of Parkinson’s Disease in the Early Phase? (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Tokunori、Ikenoshita Susumu、Sakamoto Fumi、Shiraishi Shinya、Nakahara Keiichi、Masuda Teruaki、Yamashita Satoshi
  • 雑誌名: Neurodegenerative Diseases 巻: 19 号: 2 ページ: 88-95
  • DOI: 10.1159/000504006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrathecal cytokine profile in neuropathy with anti‐neurofascin 155 antibody (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogata H, Zhang X, Yamasaki R, Fujii T, Machida A, Morimoto N, Kaida K, Masuda T, Ando Y, Kuwahara M, Kusunoki S, Nakamura Y, Matsushita T, Isobe N, Kira J.
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: 6 号: 11 ページ: 2304-2316
  • DOI: 10.1002/acn3.50931
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Natural history and long-term effects of variant protein reduction in non-V30M ATTR amyloidosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Ueda M, Nomura T, Okazaki T, Okada M, Tsuda Y, Inoue Y, Masuda T, Misumi Y, Takamatsu K, Obayashi K, Inomata Y, Hibi T, Ando Y.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 93 号: 16 ページ: 714-716
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000008320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristics of acquired transthyretin amyloidosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Misumi Yohei、Ueda Mitsuharu、Masuda Teruaki、Tsuda Yukimoto、Nomura Toshiya、Okada Masamitsu、Inoue Yasuteru、Tasaki Masayoshi、Obayashi Konen、Yamashita Taro、Ando Yukio
  • 雑誌名: Neurology 巻: － 号: 17 ページ: 1587-1596
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000008360
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reader response: Natural history and survival in stage 1 Val30Met transthyretin familial amyloid polyneuropathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueda Mitsuharu、Yamashita Taro、Misumi Yohei、Masuda Teruaki、Ando Yukio
  • 雑誌名: Neurology 巻: 93 号: 5 ページ: 228-229
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000007870
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum diacron-reactive oxygen metabolites (d-ROMs) and biological antioxidant potential (BAP) in patients with ATTR-PN. (2019)
  • 著者名/発表者名: Obayashi K, Masuda T, Tasaki M, Ando Y, Ueda M.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 26 号: sup1 ページ: 65-65
  • DOI: 10.1080/13506129.2019.1583183
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of myoelectrical activities of descending colon by electrointestinogram in patients with ATTRm amyloidosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Obayashi K, Masuda T, Tasaki M, Ando Y, Ueda M.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 26 号: sup1 ページ: 66-66
  • DOI: 10.1080/13506129.2019.1583184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histopathological and biochemical analyses of prostate corpora amylacea (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanenawa K., Ueda M., Isoguchi A., Nomura T., Tsuda Y., Masuda T., Misumi Y., Yamashita T., Ando Y.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 26 号: sup1 ページ: 160-161
  • DOI: 10.1080/13506129.2019.1583189
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in nerve excitability indices in hereditary transthyretin amyloidosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Taro、Ueda Mitsuharu、Misawa Sonoko、Inoue Yasuteru、Masuda Teruaki、Misumi Yohei、Takamatsu Kotaro、Obayashi Konen、Kuwabara Satoshi、Ando Yukio
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 26 号: sup1 ページ: 9-10
  • DOI: 10.1080/13506129.2019.1582480
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transthyretin amyloid-related cerebral angiitis after liver transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Taro、Ohnishi Koji、Ueda Mitsuharu、Masuda Teruaki、Inoue Yasuteru、Misumi Yohei、Ueda Akihiko、Obayashi Konen、Takeya Motohiro、Ando Yukio
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 26 号: sup1 ページ: 11-12
  • DOI: 10.1080/13506129.2019.1583179
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced intraepidermal nerve fibre density in patients with hereditary transthyretin amyloidosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Masuda T., Ueda M., Misumi Y., Nomura T., Inoue Y., Isoguchi A., Kanenawa K., Tasaki M., Yamashita T., Sonoda Y., Obayashi K., Ando Y.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 26 号: sup1 ページ: 79-80
  • DOI: 10.1080/13506129.2019.1583198
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel transgenic mouse model expressing mutant TTR gene causing oculoleptomeningeal type of ATTRm amyloidosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Isoguchi A., Ueda M., Kanenawa K., Masuda T., Misumi Y., Yamashita T., Obayashi K., Ando Y.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 26 号: sup1 ページ: 69-69
  • DOI: 10.1080/13506129.2019.1583190
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of clinical features in transient focal neurological episodes between hereditary transthyretin type and Aβ type cerebral amyloid angiopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Makoto、Takeuchi Yosuke、Nagao Yoichiro、Masuda Teruaki、Yamashita Taro、Yonehara Toshiro、Terasaki Tadashi、Ando Yukio
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 26 号: sup1 ページ: 81-82
  • DOI: 10.1080/13506129.2019.1583199
  • 査読あり
• [雑誌論文] Memantine, a noncompetitive N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, attenuates cerebral amyloid angiopathy by increasing insulin-degrading enzyme expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Ueda M, Masuda M, Misumi Y, Yamashita T, Ando Y.
  • 雑誌名: Mol Neurobiol 巻: 56 号: 12 ページ: 8573-8573
  • DOI: 10.1007/s12035-019-01678-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] A cell-based high-throughput screening method to directly examine transthyretin amyloid fibril formation at neutral pH (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueda Mitsuharu、Okada Masamitsu、Mizuguchi Mineyuki、et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 294 号: 29 ページ: 11259-11275
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.007851
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] New simple and quick method to analyze serum variant transthyretins: direct MALDI method for the screening of hereditary transthyretin amyloidosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nomura Toshiya、Ueda Mitsuharu、Tasaki Masayoshi、Misumi Yohei、Masuda Teruaki、Inoue Yasuteru、Tsuda Yukimoto、Okada Masamitsu、Okazaki Takahiro、Kanenawa Kyosuke、Isoguchi Aito、Nakamura Makoto、Obayashi Konen、Shinriki Satoru、Matsui Hirotaka、Yamashita Taro、Ando Yukio
  • 雑誌名: Orphanet Journal of Rare Diseases 巻: 14 号: 1 ページ: 116-116
  • DOI: 10.1186/s13023-019-1100-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 遺伝性トランスサイレチンアミロイドーシスの早期診断に有用な皮神経脱落の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 増田 曜章, 植田 光晴, 大林 光念, 安東 由喜雄
  • 雑誌名: 自律神経 巻: 56 ページ: 264-268
  • NAID: 130007776372
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced intraepidermal nerve fiber density in patients with hereditary transthyretin amyloidosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Masuda T, Ueda M, Misumi Y, Nomura T, Inoue Y, Isoguchi A, Kanenawa K, Tasaki M, Yamashita T, Sonoda Y, Obayashi K, Ando Y.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel age-related venous amyloidosis derived from EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Tasaki M, Ueda M, Hoshii Y, Mizukami M, Matsumoto S, Nakamura M, Yamashita T, Ueda A, Misumi Y, Masuda T, Inoue Y, Torikai T, Nomura T, Tsuda Y, Kanenawa K, Isoguchi A, Okada M, Matsui H, Obayashi K, Ando Y.
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 247 号: 4 ページ: 444-455
  • DOI: 10.1002/path.5203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of transgenic Caenorhabditis elegans expressing human transthyretin as a model for drug screening (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuda Yukimoto、Yamanaka Kunitoshi、Toyoshima Risa、Ueda Mitsuharu、Masuda Teruaki、Misumi Yohei、Ogura Teru、Ando Yukio
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 17884-17884
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36357-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extreme Adhesion Activity of Amyloid Fibrils Induces Subcutaneous Insulin Resistance (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Misumi Y, Nomura T, Oka W, Isoguchi A, Kanenawa K, Masuda T, Yamashita T, Inoue Y, Ando Y, Ueda M.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 68 号: 3 ページ: 609-616
  • DOI: 10.2337/db18-0846
  • 査読あり
• [雑誌論文] rigin of sporadic late-onset hereditary ATTR Val30Met amyloidosis in Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Yamashita T, Misumi Y, Masuda T, Ando Y.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 25 ページ: 143-147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Teaching NeuroImages: Morphology of lumbosacral dorsal root ganglia and plexus in hereditary transthyretin amyloidosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuda T, Ueda M, Kitajima M, Morita K, Misumi Y, Yamashita T, Obayashi K, Yamashita Y, Ando Y
  • 雑誌名: Neurology 巻: 91 号: 19
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000006474
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The first Japanese case of biopsy-confirmed small-fiber neuropathy related to celiac disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitsutake A, Sato T, Katsumata J, Seki T, Maekawa R, Hideyama T, Kishida Y, Masuda T, Ando Y, Shiio Y.
  • 雑誌名: Neurology and Clinical Neuroscience 巻: 7 号: 1 ページ: 31-33
  • DOI: 10.1111/ncn3.12236
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経アミロイドーシスのすべて 2017年診療ガイドライン (2018)
  • 著者名/発表者名: 増田曜章、植田光晴、安東由喜雄
  • 雑誌名: 神経治療学 巻: 35 ページ: 174-178
  • NAID: 130007550041
  • 査読あり
• [雑誌論文] 家族性アミロイドポリニューロパチーと自律神経障害 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増田曜章、安東由喜雄
  • 雑誌名: 自律神経 巻: 5 ページ: 81-84
  • 査読あり
• [学会発表] 遺伝性トランスサイレチンアミロイドーシスにおける体幹部皮神経脱落の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 増田曜章、植田光晴、三隅洋平、野村隼也、岡田匡充、磯口藍斗、井上泰輝、田崎雅義、山下太郎、大林光念、安東由喜雄
  • 学会等名: 第7回日本アミロイドーシス学会学術集会
• [学会発表] 遺伝性トランスサイレチンアミロイドーシスにおける体幹部小径線維障害の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 増田曜章、植田光晴、三隅洋平、野村隼也、山下太郎、大林光念、安東由喜雄
  • 学会等名: 第72回日本自律神経学会総会
• [学会発表] 遺伝性トランスサイレチンアミロイドーシスにおける体幹部神経障害の病態解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 増田曜章、植田光晴、三隅洋平、野村隼也、磯口藍斗、井上泰輝、田崎雅義、山下太郎、大林光念、安東由喜雄
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] MR neurographyによる遺伝性ATTRアミロイドーシスの末梢神経障害の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増田曜章、植田光晴、森田康祐、北島美香、三隅洋平、井上泰輝、田崎雅義、山下太郎、大林光念、山下康行、安東由喜雄
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 末梢神経疾患 update: 診断と治療のピットフォール (アミロイドニューロパチーの診療のピットフォール) (2018)
  • 著者名/発表者名: 増田曜章、植田光晴、安東由喜雄
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 医原性トランスサイレチンアミロイドニューロパチーの臨床病態解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増田曜章、植田光晴、三隅洋平、野村隼也、山下太郎、大林光念、安東由喜雄
  • 学会等名: 第6回日本アミロイドーシス研究会学術集会
• [学会発表] 医原性トランスサイレチンアミロイドニューロパチーにおける末梢神経障害の病態解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増田曜章、植田光晴、三隅洋平、野村隼也、園田優衣、山下太郎、大林光念、安東由喜雄
  • 学会等名: 第29回日本末梢神経学会学術集会
• [学会発表] トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの早期診断における瞳孔機能解析の有用性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増田曜章、植田光晴、永利知佳子、三隅洋平、井上泰輝、野村隼也、山下太郎、大林光念、安東由喜雄
  • 学会等名: 第71回日本自律神経学会総会
• [学会発表] 遺伝性ATTR型脳アミロイド血管症/眼軟膜アミロイドーシスの臨床像 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増田曜章、植田光晴、牧美充、三隅洋平、井上泰輝、杉村勇輔、中島誠、山下太郎、田崎雅義、大林光念、安東由喜雄
  • 学会等名: 第44回日本脳卒中学会学術集会
• [図書] 検査からみる神経疾患 SUDOSCAN. Clinical Neuroscience 37 (2019)
  • 著者名/発表者名: 増田 曜章, 植田 光晴, 安東 由喜雄
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 希少疾患用医薬品の適応拡大と事業性評価: トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー (2018)
  • 著者名/発表者名: 増田曜章、植田光晴、安東由喜雄
  • 総ページ数: 538
  • 出版者: 技術情報協会
  • ISBN: 9784861047268
• [備考] 熊本大学病院脳神経内科 ホームページ
  • URL: http://kumadai-neurology.com/