MIFから考える統合失調症の分子病態と抗精神病薬の新たな作用機序

• 研究課題/領域番号: 18K15483
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 岡崎 賢志 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (70722867)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 統合失調症 / MIF / アストロサイト / クロザピン / ヒストンアセチル化 / ES細胞 / iPS細胞 / 神経幹細胞 / ニューロン

研究成果の概要

統合失調症の病態機序を解明するためにマクロファージ遊走阻止因子（MIF）に着目し解析を行った。マウス由来アストロサイトを用いた解析を行った。抗精神病薬によるMIFmRNAおよび蛋白発現増加を認めた。クロザピンを用いてMIF発現機構の詳細を調べたところ、ヒストンアセチル化が関与していることを見出した。これらの知見により、MIFが統合失調症の病態機序や抗精神病薬の未知の作用機序に関与していることが示唆された。今後はさらに、マウスES細胞や患者由来iPS細胞を用いて検討を継続する予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

統合失調症は世界的に有病率約1%の主要な精神疾患であるが、生物学的基盤の詳細は現在も明らかでなく、診断・治療は未だ症状・経過に依存している。本研究により、統合失調症の分子病態および抗精神病薬の未知の作用機序におけるMIFの役割の一端が明らかになった。MIFに着目した統合失調症の研究は世界に先駆けており、学術的意義は高いと考える。また統合失調症の診断や治療応用に繋がる研究成果であり、社会的意義美も高いと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Clozapine increases macrophage migration inhibitory factor (MIF) expression via increasing histone acetylation of MIF promoter in astrocytes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okazaki S, Boku S, Otsuka I, Horai T, Kimura A, Shimmyo N, Yamaki N, Hishimoto A.
  • 雑誌名: J Psychiatr Res. 巻: 135 ページ: 237-242
  • DOI: 10.1016/j.jpsychires.2021.01.033
  • NAID: 120006996932
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic Clock Analysis in Children With Fetal Alcohol Spectrum Disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Satoshi、Otsuka Ikuo、Shinko Yutaka、Horai Tadasu、Hirata Takashi、Yamaki Naruhisa、Sora Ichiro、Hishimoto Akitoyo
  • 雑誌名: Alcoholism: Clinical and Experimental Research 巻: 45 号: 2 ページ: 329-337
  • DOI: 10.1111/acer.14532
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-19b is elevated in peripheral blood of schizophrenic patients and attenuates proliferation of hippocampal neural progenitor cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Horai T, Boku S, Okazaki S, Otsuka I, Ratta-Apha W, Mouri K, Yamaki N, Hirata T, Hishimoto A.
  • 雑誌名: J Psychiatr Res . 巻: 131 ページ: 102-107
  • DOI: 10.1016/j.jpsychires.2020.09.006
  • NAID: 120006952760
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decelerated Epigenetic Aging Associated With Mood Stabilizers in the Blood of Patients With Bipolar Disorder. (2020)
  • 著者名/発表者名: Okazaki S, Numata S, Otsuka I, Horai T, Kinoshita M, Sora I, Ohmori T, Hishimoto A.
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 10 号: 1 ページ: 129-129
  • DOI: 10.1038/s41398-020-0813-y
  • NAID: 120006850492
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ATP and Repetitive Electric Stimulation Increases Leukemia Inhibitory Factor Expression in Astrocytes: A Potential Role for Astrocytes in the Action Mechanism of Electroconvulsive Therapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Maruyama S, Boku S, Okazaki S, Kikuyama H, Mizoguchi Y, Monji A, Otsuka I, Sora I, Kanazawa T, Hishimoto A, Yoneda H.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci . 巻: . 号: 5 ページ: 12986-12986
  • DOI: 10.1111/pcn.12986
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemokine Alterations in the Postmortem Brains of Suicide Completers (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinko Y, Otsuka I, Okazaki S, Horai T, Boku S, Takahashi M, Ueno Y, Sora I, Hishimoto A.
  • 雑誌名: J Psychiatr Res . 巻: 120 ページ: 29-33
  • DOI: 10.1016/j.jpsychires.2019.10.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Accelerated Extrinsic Epigenetic Aging and Increased Natural Killer Cells in Blood of Suicide Completers (2020)
  • 著者名/発表者名: Okazaki S, Otsuka I, Horai T, Hirata T, Takahashi M, Ueno Y, Boku S, Sora I, Hishimoto A.
  • 雑誌名: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry . 巻: 98 ページ: 109805-109805
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2019.109805
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial DNA Copy Number Raises the Potential of Left Frontopolar Hemodynamic Response as a Diagnostic Marker for Distinguishing Bipolar Disorder From Major Depressive Disorder (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsujii N, Otsuka I, Okazaki S, Yanagi M, Numata S, Yamaki N, Kawakubo Y, Shirakawa O, Hishimoto A.
  • 雑誌名: Front Psychiatry 巻: 10 ページ: 312-312
  • DOI: 10.3389/fpsyt.2019.00312
  • NAID: 120006869526
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Major depressive disorder-associated SIRT1 locus affects the risk for suicide in women after middle age. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirata T, Otsuka I, Okazaki S, Mouri K, Horai T, Boku S, Takahashi M, Ueno Y, Sora I, Shirakawa O, Hishimoto A.
  • 雑誌名: Psychiatry Res 巻: 278 ページ: 141-145
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2019.06.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide association studies identify polygenic effects for completed suicide in the Japanese population. (2019)
  • 著者名/発表者名: Otsuka I, Akiyama M, Shirakawa O, Okazaki S, Momozawa Y, Kamatani Y, Izumi T, Numata S, Takahashi M, Boku S, Sora I, Yamamoto K, Ueno Y, Toda T, Kubo M, Hishimoto A
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 44 号: 12 ページ: 2119-2124
  • DOI: 10.1038/s41386-019-0506-5
  • NAID: 120007027666
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic clock analysis of blood samples from Japanese schizophrenia patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okazaki S, Otsuka I, Numata S, Horai T, Mouri K, Boku S, Ohmori T, Sora I, Hishimoto A.
  • 雑誌名: NPJ Schizophrenia 巻: 5 号: 1 ページ: 4-4
  • DOI: 10.1038/s41537-019-0072-1
  • NAID: 120006629323
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Investigation of chromosome Y loss in men with schizophrenia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirata T, Hishimoto A, Otsuka I, Okazaki S, Boku S, Kimura A, Horai T, Sora I.
  • 雑誌名: Neuropsychiatr Dis Treat. 巻: 14 ページ: 2115-2122
  • DOI: 10.2147/ndt.s172886
  • NAID: 120006510199
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mitochondrial DNA copy number of peripheral blood in bipolar disorder: The present study and a meta-analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaki N, Otsuka I, Numata S, Yanagi M, Mouri K, Okazaki S, Boku S, Horai T, Ohmori T, Shirakawa O, Sora I, Hishimoto A.
  • 雑誌名: Psychiatry Research 巻: 269 ページ: 115-117
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2018.08.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Accelerated extrinsic epigenetic aging and increased natural killer cells in blood of suicide completers (2021)
  • 著者名/発表者名: S. Okazaki, I. Otsuka, T. Horai, T. Hirata, M. Takahashi, Y. Ueno, S. Boku, I. Sora, A. Hishimoto
  • 学会等名: The International College of Neuropsychopharmacology (CINP) 2021 VIRTUAL WORLD CONGRESS
  • 国際学会
• [学会発表] メタボローム解析による統合失調症血液バイオマーカーの探究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金 世賢, 岡崎 賢志, 大塚 郁夫, 新光 穣, 木村 敦, 蓬莱 政, 新名 尚史, 平田 尚士, 谷藤 貴紀, 山木 愛久, 青山 慎介, 菱本 明豊, 曽良 一郎
  • 学会等名: 第50回日本神経精神薬理学会年会・第42回日本生物学的精神医学会年会・第9回日本精神薬学会総会・学術集会合同年会
• [学会発表] 自殺完遂者の死後脳におけるケモカインの変化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 新光 穣, 大塚 郁夫, 岡崎 賢志, 蓬莱 政, 朴 秀賢, 高橋 玄倫, 上野 易弘, 曽良 一郎, 菱本 明豊
  • 学会等名: 第50回日本神経精神薬理学会年会・第42回日本生物学的精神医学会年会・第9回日本精神薬学会総会・学術集会合同年会
• [学会発表] ADHD患者由来の大脳皮質オルガノイドで見られた大脳皮質発達の遅延(Telencephalon organoid derived from ADHD patient showed delayed development of cerebral cortex) (2020)
  • 著者名/発表者名: 張 丹夢, 江口 典臣, 岡崎 賢志, 曽良 一郎
  • 学会等名: 第50回日本神経精神薬理学会年会・第42回日本生物学的精神医学会年会・第9回日本精神薬学会総会・学術集会合同年会
• [学会発表] 統合失調症におけるマクロファージ遊走阻止因子(MIF)の血清濃度増加と遺伝子多型関連解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡崎 賢志, 大塚 郁夫, 渡部 雄一郎, 朴 秀賢, 新名 尚史, 平田 尚士, 蓬莱 政, 染矢 俊幸, 曽良 一郎, 菱本 明豊
  • 学会等名: 日本精神神経学会
• [学会発表] 統合失調症におけるY染色体モザイク欠損の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平田 尚士, 菱本 明豊, 大塚 郁夫, 岡崎 賢志, 朴 秀賢, 木村 敦, 蓬莱 政, 曽良 一郎
  • 学会等名: 日本精神神経学会
• [学会発表] 男性アルコール依存症患者の骨密度低下に関する横断的研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 蓬莱 政, 菱本 明豊, 大塚 郁夫, 新名 尚史, 岡崎 賢志, 毛利 健太朗, 朴 秀賢, 曽良 一郎
  • 学会等名: 日本精神神経学会
• [学会発表] 自殺既遂者の血液・脳組織におけるY染色体喪失の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村 敦, 菱本 明豊, 平田 尚士, 山本 愛久, 蓬莱 政, 新名 尚史, 大塚 郁夫, 岡崎 賢志, 朴 秀賢, 曽良 一郎
  • 学会等名: 日本精神神経学会
• [学会発表] Mir-19b is increased in peripheral blood of schizophenic patients and a!ects proliferation and survival of hippocampal neural progenitor cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Boku S, Horai T, Okazaki S, Otsuka I, Mouri K, Hishimoto A
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] Mechanism of modified electroconvulsive therapy - electrical stimulation to neurogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Maruyama S, Boku S, Okazaki S, Kikuyama H, Kanazawa T, Yoneda H
  • 学会等名: WFSBP Asia Pacific Regional Congress of Biological Psychiatry
  • 国際学会
• [学会発表] Increased serum levels and promoter polymorphisms of macrophage migration inhibitory factor in schizophrenia (2018)
  • 著者名/発表者名: Okazaki S, Otsuka I, Wanatabe Y, Numata S, Boku S, Shimmyo N, Ormori T, Someya T, Sora I, Hishimoto A
  • 学会等名: WFSBP Asia Pacific Regional Congress of Biological Psychiatry
  • 国際学会
• [学会発表] Mosaic loss of chromosome Y in peripheral blood and its risk variants in men with schizophrenia (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirata T, Okazaki S, Otsuka I, Boku S, Aoyama S, Eguch N, Kimura A, Horai T, Sora I, Hishimoto A
  • 学会等名: WFSBP Asia Pacific Regional Congress of Biological Psychiatry
  • 国際学会
• [学会発表] Loss of chromosome Y in blood, but not in brain, of suicide completers (2018)
  • 著者名/発表者名: Otsuka I, Okazaki S, Kimura A, Horai T, Izumi T, Takahashi M, Ueno Y, Shirakawa O, Sora I, Hishimoto A
  • 学会等名: WFSBP Asia Pacific Regional Congress of Biological Psychiatry
  • 国際学会
• [学会発表] The cell cycle-related genes as biomarkers for schizophrenia (2018)
  • 著者名/発表者名: Okazaki S, Boku S, Otsuka I, Eguchi N, Sora I, Hishimoto A
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 国際学会