多発家系iPS細胞による双極性障害細胞モデルの開発と原因変異の探索

• 研究課題/領域番号: 18K15521
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 琉球大学
• 研究代表者: 高松 岳矢 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90801431)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 双極性障害 / iPS細胞 / ゲノム医学 / 病態生理 / カルシウムイメージング / 連鎖解析 / 疾患モデル / 神経細胞 / 疾患iPS / 神経分化誘導 / 気分障害 / 疾患ゲノム / ミトコンドリア / ライブイメージング / モデル細胞 / 家系研究 / 精神疾患モデル細胞

研究成果の概要

将来的に病態研究や治療薬開発のツールになることを目的に、双極性障害（躁うつ病）患者からiPS細胞を作成し、双極性障害の特徴をもつ「疾患モデル細胞」を開発を目指す研究である。
双極性障害が多く見られる家族の患者に協力をいただき、細胞を作成した。また双極性障害の発症に影響する遺伝変異も探索した。
研究成果(1)双極性障害患者から作成したiPS細胞を、実験的に神経細胞に変化させると、健常者に比べて神経活動が活発だった。双極性障害のモデル細胞として妥当と考えられた。(2)１番染色体のSPOCD1遺伝子を発症に影響を与える可能性がある候補遺伝子とした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

双極性障害の原因はほとんどわかっていない。そのようななか、本研究では、目標である原因変異の明らかな双極性障害疾患モデルiPS細胞の確立に向けて、期待できる成果を得ることができた。疾患モデルiPS細胞が作成されれば、神経細胞の易興奮性の分子機序の解明や本質的な病態生理に基づく創薬、双極性障害動物モデルの作成など、これまでのボトルネックが解消され、多方面に展望が開ける。疾患モデルiPS細胞の確立に向けて、今後さらに研究を積み重ねていく必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] Haplotype phasing of a bipolar disorder pedigree revealed rare multiple mutations of SPOCD1 gene in the 1p36-35 susceptibility locus (2022)
  • 著者名/発表者名: Gakuya Takamatsu, Kumiko Yanagi, Kae Koganebuchi, Fuyuko Yoshida, Jun-Seok Lee, Kanako Toyama, Kotaro Hattori, Chiaki Katagiri, Tsuyoshi Kondo, Hiroshi Kunugi, Ryosuke Kimura, Tadashi Kaname, Masayuki Matsushita
  • 雑誌名: Journal of Affective Disorders 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Cellular phenotypes and causal candidate genes in iPSC-derived neurons of a bipolar disorder family (2022)
  • 著者名/発表者名: 高松岳矢、馬目陽子、ディミトロフディミタ、小金渕佳江、當山奏子、李俊錫、柳久美子、長谷川実奈美、早川朋子、近藤毅、高橋智幸、要匡、岡野ジェイムス洋尚、木村亮介、松下正之
  • 学会等名: 第99回日本生理学会
• [学会発表] 双極性障害患者由来神経細胞のin vitro カルシウムイメージング (2022)
  • 著者名/発表者名: 高松岳矢、馬目陽子、Dimitar Dimitrov、當山奏子、李俊錫、早川朋子、長谷川実奈美、柳久美子、小金渕佳江、要匡、木村亮介、高橋智幸、近藤毅、岡野ジェイムス洋尚、松下正之
  • 学会等名: 第43回沖縄精神神経学会
• [学会発表] 双極性障害家系ハプロタイプにおけるミトコンドリア機能遺伝子の発現低下：iPSニューロンを用いたアレル特異的発現解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高松岳矢, 柳久美子, 馬目陽子, 小金渕佳江, 李俊錫, 當山奏子, Dimitar Dimitrov, 長谷川実奈美, 早川朋子, 服部功太郎, 功刀浩, 近藤毅, 高橋智幸, 岡野ジェイムス洋尚, 木村亮介, 要匡, 松下正之
  • 学会等名: 第44回日本神経科学大会/CJK第1回国際会議
• [学会発表] 双極性障害家系ハプロタイプにおけるミトコンドリア代謝制御遺伝子Xの発現低下 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高松岳矢, 馬目陽子, 柳久美子, 小金渕佳江, 當山奏子, 李俊錫, 長谷川実奈美, 服部功太郎, 功刀浩, 近藤毅, 岡野ジェイムス洋尚, 木村亮介, 要匡, 松下正之
  • 学会等名: 第48回日本脳科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 双極性障害の病態メカニズムの探索：ハプロタイプフェージングとRNAシーケンスによるミトコンドリア代謝制御遺伝子Xの発現異常の発見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高松岳矢, 馬目陽子, 柳久美子, 小金渕佳江, 當山奏子, 李俊錫, 長谷川実奈美, 服部功太郎, 功刀浩, 近藤毅, 岡野ジェイムス洋尚, 木村亮介, 要匡, 松下正之
  • 学会等名: 第72回西日本生理学会
• [学会発表] Allele-specific down-regulation of a mitochondrial gene in familial bipolar disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: 高松岳矢, 柳久美子, 馬目陽子, 小金渕佳江, 李俊錫, 當山奏子, Dimitar Dimitrov, 長谷川実奈美, 早川朋子, 服部功太郎, 功刀浩, 近藤毅, 高橋智幸, 岡野ジェイムス洋尚, 木村亮介, 要匡, 松下正之
  • 学会等名: 第43回 日本生物学的精神医学会・第51回 日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] 多発家系iPS細胞とアレル特異的発現解析による双極性障害の病態研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高松岳矢、柳久美子、馬目陽子、小金渕佳江、李俊錫、當山奏子、原(宮内)央子、長谷川実奈美、近藤毅、要匡、岡野ジェイムス洋尚、木村亮介、松下正之
  • 学会等名: 第42回沖縄精神神経学会
• [学会発表] 双極性障害家系iPSニューロンにおけるミトコンドリア機能遺伝子のアレル特異的発現低下 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高松岳矢、馬目陽子、柳久美子、李俊錫、小金渕佳江、Dimitrov Dimitar、服部 功太郎、長谷川実奈美、高橋智幸、近藤毅、要匡、岡野ジェイムス洋尚、木村亮介、松下正之
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会 / 第98回日本生理学会大会 合同大会
• [学会発表] 双極性障害モデル細胞の開発：沖縄県の疾患多発家系を用いた疾患ゲノムとiPS細胞の統合アプローチ (2020)
  • 著者名/発表者名: 髙松 岳矢、柳 久美子、 馬目 陽子、李 俊錫、當山 奏子、Dimitar Dimitrov、原(宮内) 央子、長谷川 実奈美、小金渕 佳江、早川 朋子、服部 功太郎、功刀 浩、近藤 毅、高橋 智幸、要 匡、木村 亮介、岡野ジェイムス洋尚、松下 正之
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
• [学会発表] 特定の遺伝要因をもつ双極性障害iPSモデル細胞の開発の試み (2020)
  • 著者名/発表者名: 髙松 岳矢、柳 久美子、馬目 陽子、李 俊錫、當山 奏子、Dimitar Dimitrov、原(宮内) 央子、長谷川 実奈美、小金渕 佳江、早川 朋子、服部 功太郎、功刀 浩、近藤 毅、木村 亮介、高橋 智幸、岡野 ジェイムス洋尚、要 匡、松下 正之
  • 学会等名: 第116回日本精神神経学会学術総会
• [学会発表] 双極性障害・反復性うつ病多発家系の強い遺伝要因の探索：家系例のゲノムシーケンスと疾患iPS細胞の統合アプローチ (2020)
  • 著者名/発表者名: 高松岳矢、柳久美子、馬目陽子、小金渕佳江、李俊錫、當山奏子、佐藤万仁、Dimitar Dimitrov、原（宮内）央子、長谷川実奈美、早川朋子、近藤毅、服部功太郎、功刀浩、高橋智幸、岡野ジェイムス洋尚、木村亮介、要匡、松下正之
  • 学会等名: 第50回日本神経精神薬理学会年会・42回日本生物学的精神医学会年会・第４回日本精神薬学会総会・学術集会
• [学会発表] 双極性障害多発家系iPS細胞の分化誘導神経細胞の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高松岳矢、李俊錫、Dimitar Dimitrov、馬目陽子、當山奏子、原(宮内)央子、長谷川実奈美、早川朋子、柳久美子、小金渕佳江、服部功太郎、功刀浩、近藤毅、木村亮介、要匡、高橋智幸、岡野ジェイムス洋尚、松下正之
  • 学会等名: 第41回沖縄精神神経学会
• [学会発表] Development of induced pluripotent stem cell model of bipolar disorder derived from an Okinawan pedigree with a potential genetic component (2019)
  • 著者名/発表者名: GAKUYA TAKAMATSU, KUMIKO YANAGI, JUNSEOK LEE, YOKO MANOME, CHIKAKO HARA-MIYAUCHI, KAE KOGANEBUCHI, KOTARO HATTORI, MINAMI HASEGAWA, MUTSUMI ISA, DIMITAR DIMITROV, TOMOKO HAYAKAWA, TSUYOSHI KONDO, TOMOYUKI TAKAHASHI, HIROSHI KUNUGI, HIROTAKA JAMES OKANO, RYOSUKE KIMURA, TADASHI KANAME, MASAYUKI MATSUSHITA
  • 学会等名: Neuroscience 2019 (49th annual meeting of Society for Neuroscience)
  • 国際学会
• [学会発表] 強い遺伝要因をもつ双極性障害iPSモデル細胞の開発の試み (2019)
  • 著者名/発表者名: 高松 岳矢、柳 久美子、馬目 陽子、小金渕 佳江、李 俊錫、當山 奏子、伊佐 睦美、服部 功太郎、早川 朋子、原(宮内) 央子、長谷川 実奈美、Dimitar Dimirov、高橋 智幸、功刀 浩、近藤 毅、木村 亮介、要 匡、岡野ジェイムス洋尚、松下 正之
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 双極性障害多発家系による病態モデル細胞の開発の試み：家系例のゲノムシーケンスと疾患iPS細胞の統合アプローチ (2019)
  • 著者名/発表者名: 高松岳矢、柳久美子、馬目陽子、小金渕佳江、李俊錫、當山奏子、服部功太郎、早川朋子、原(宮内)央子、長谷川実奈美、功刀浩、近藤毅、木村亮介、要匡、岡野ジェイムス洋尚、松下正之
  • 学会等名: 第70回西日本生理学会
• [学会発表] 沖縄県の双極性障害多発家系を用いた疾患関連ゲノム変異の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高松岳矢、柳久美子、小金渕佳江、李俊錫、原田綾乃、伊佐睦美、服部功太郎、功刀浩、近藤毅、木村亮介、要匡、松下正之
  • 学会等名: 第40回沖縄精神神経学会
• [学会発表] Development of cellular disease models of bipolar disorder and schizophrenia: Pedigree-based induced pluripotent stem cell studies in the Ryukyu Islands (2018)
  • 著者名/発表者名: Gakuya Takamatsu, Tadashi Kaname, Kumiko Yanagi, Chikako Hara-Miyauchi, Yoko Manome, Tomoko Hayakawa, Tsuyoshi Kondo, Hirotaka James Okano, Masayuki Matsushita
  • 学会等名: WFSBP Asia Pacific Regional Congress of Biological Psychiatry（WFSBP 2018 KOBE）
  • 国際学会
• [学会発表] 沖縄県の精神疾患多発家系を用いた双極性障害・統合失調症細胞モデルの開発：疾患iPS細胞とゲノム解析を融合したアプローチ (2018)
  • 著者名/発表者名: Gakuya Takamatsu, Junseok Lee, Ayano Harata, Tadashi Kaname, Kumiko Yanagi, Chikako Hara-Miyauchi, Yoko Manome, Tomoko Hayakawa, Tsuyoshi Kondo, Hirotaka James Okano, Masayuki Matsushita
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会 第61回日本神経化学会大会 合同年会
• [学会発表] 双極性障害多発家系の強い遺伝要因の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高松岳矢
  • 学会等名: 第45回日本脳科学会