肝発がんを制御するヒストンメチル化修飾機構の解明と治療標的化戦略

• 研究課題/領域番号: 18K15741
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中塚 拓馬 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50772042)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: エピゲノム異常 / 肝癌 / ヒストン修飾 / DNA損傷 / アポトーシス / G9a / エピジェネティクス / 肝発がん / ヒストンメチル化修飾

研究成果の概要

ヒストンメチル化酵素G9aは様々な生体機能、疾患に関わる。我々は肝特異的G9a欠損マウスを用い、G9aが阻害された肝では肝癌発生が抑制されることを見出した。マウス肝を用いた網羅的遺伝子発現解析、クロマチン免疫沈降法の結果、G9aはp53の標的遺伝子発現制御を介して、DNA損傷を受けた肝細胞のアポトーシス誘導に寄与することを見出した。G9aの阻害によりDNA損傷を受けた肝細胞からの肝癌発生が抑制されるため、治療標的として期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝癌は難治癌のひとつであり、特に進行肝癌に対しては未だ有効な治療薬が少なく新規治療法の開発が望まれている。慢性肝炎により誘導されるエピゲノム異常が肝発癌に重要な役割を担うことが知られてきているが、本研究の成果により、エピゲノム修飾因子のひとつであるヒストンメチル化酵素G9aがDNA損傷からの肝発癌に重要な役割を担うことが明らかとなった。G9a阻害剤により肝癌発生を抑制できる可能性があり、肝癌に対する新規創薬のターゲットとなることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of histone methyltransferase G9a attenuates liver cancer initiation by sensitizing DNA-damaged hepatocytes to p53-induced apoptosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takuma Nakatsuka, Keisuke Tateishi*, Hiroyuki Kato, Hiroaki Fujiwara, Keisuke Yamamoto, Yotaro Kudo, Hayato Nakagawa, Yasuo Tanaka, Hideaki Ijichi, Tsuneo Ikenoue, Takeaki Ishizawa, Kiyoshi Hasegawa, Makoto Tachibana, Yoichi Shinkai, Kazuhiko Koike
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 12 号: 1 ページ: 99111-99111
  • DOI: 10.1038/s41419-020-03381-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ヒストンメチル化酵素G9aは肝細胞のp53依存性DNA損傷応答と発癌に関与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 中塚拓馬
  • 学会等名: 第55回肝臓学会総会
• [学会発表] Histone methyltransferase G9a promotes hepatocarcinogenesis by regulating p53 transactivity during DNA damage response (2018)
  • 著者名/発表者名: 中塚拓馬
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2018
  • 国際学会