自然免疫細胞による肝修復とBLT1 シグナルの新たな役割

• 研究課題/領域番号: 18K15760
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 古城 憲 北里大学, 医学部, 助教 (20525414)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: BLT1 / 肝修復 / 免疫細胞 / 好中球 / ロイコトリエン / 肝 / 修復 / 脂質メディエーター / 肝障害 / 組織修復

研究成果の概要

肝修復における自然免疫細胞の役割をアセトアミノフェン肝障害モデルを用いて検討した。BLT1欠損好中球を野生型マウスに投与すると肝修復が遅延し、炎症性マクロファージが修復性マクロファージよりも増加した。BLT1欠損マウス好中球ではアポトーシスが抑制された。またBLT1シグナルに依存してマクロファージ貪食能が亢進した。骨髄マクロファージをレゾルビンで刺激するとBLT1シグナルに依存してマクロファージ形質転換が促進された。以上から肝障害後には集積した好中球がアポトーシスをきたしBLT1シグナルを介してマクロファージを修復性に分化誘導することで肝修復が促進する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は好中球BLT1シグナルが急性炎症の進行にだけでなく、炎症収束や組織修復にも関与するという従来とは異なるBLT1シグナルの役割を解明するものである。炎症組織が修復する過程には浸潤好中球から発信されるメッセージをマクロファージが受容することが重要である。本研究は、BLT1シグナルがレゾルビンRvE1を介して好中球とマクロファージによる一連の肝修復過程を連結させる作用があることを明らかにした。生体反応カスケードを連動させるBLT1シグナル伝達作用の機序の一端がが解明されたことによって、今後、生理活性脂質による肝再生治療法の開発につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Thromboxane A(2) receptor signaling in endothelial cells attenuates monocrotaline-induced liver injury. (2019)
  • 著者名/発表者名: Otaka F, Ito Y, Inoue T, Ohkubo H, Nishizawa N, Kojo K, Betto T, Yamane S, Narumiya S, Koizumi W, Majima M
  • 雑誌名: Toxicol Appl Pharmacol 巻: 381 ページ: 114733-114733
  • DOI: 10.1016/j.taap.2019.114733
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] WiNTRLINC1/ASCL2/c-Myc Axis Characteristics of Colon Cancer with Differentiated Histology at Young Onset and Essential for Cell Viability (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokota K, Tanaka Y, Harada H, Kaida T, Nakamoto S, Soeno T, Fujiyama Y, Yokota M, Kojo K, Miura H, Yamanashi T, Sato T, Nakamura T, Watanabe M, Yamashita K.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 26 号: 13 ページ: 4826-4834
  • DOI: 10.1245/s10434-019-07780-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive Genetic Search to Clarify the Molecular Mechanism of Drug Resistance Identifies ASCL2-LEF1/TSPAN8 Axis in Colorectal Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Kojima K, Yokota K, Tanaka Y, Ooizumi Y, Ishii S, Kojo K, et al.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1401-1411
  • DOI: 10.1245/s10434-019-07172-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic Status of CDO1 Gene May Reflect Chemosensitivity in Colon Cancer with Postoperative Adjuvant Chemotherapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokoi K, Harada H, Yokota K, Ishii S, Tanaka T, Nishizawa N, Kojo K, et al.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 26 号: 2 ページ: 406-414
  • DOI: 10.1245/s10434-018-6865-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of microsomal prostaglandin E synthase-1 facilitates liver repair after hepatic injury in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa N, Ito Y, Eshima K, Ohkubo H, Kojo K, Inoue T, Raouf J, Jakobsson PJ, Uematsu S, Akira S, Narumiya S, Watanabe M, Majima M.
  • 雑誌名: J Hepatol. 巻: S0168-8278(18) 号: 1 ページ: 30126-30130
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2018.02.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 樹状細胞のEP3シグナル伝達はマウスの虚血再灌流障害後の肝修復を促進する。 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中本 修司、伊藤 義也、後藤 卓也、西澤 伸恭、古城 憲、隈元 雄介、馬嶋 正隆
  • 学会等名: 日本薬理学会年会
• [学会発表] 術前化学放射線療法施行後に行った腹腔鏡手術の治療成績 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 武郎、中村 隆俊、山梨 高広、三浦 啓壽、古城 憲、島津 将、萩原 千恵、丸山 正裕、坂本 純一、渡邊 昌彦
  • 学会等名: 第９０回大腸癌研究会