再生医療に用いる新規高品質間葉系幹細胞の開発

• 研究課題/領域番号: 18K15815
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 藤澤 浩一 山口大学, 医学部, 講師(寄附講座等) (00448284)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 再生医療 / 肝幹細胞 / 間葉系幹細胞 / 再生 / 肝臓 / MSC / 線維化 / 幹細胞

研究成果の概要

MSCは再生医療に用いられており、培養環境の違いにより細胞の未分化能、治療効果に違いがでることが考えられる。そこで、低酸素環境になくても幹細胞を同様の代謝状態に保つために有用な低酸素模倣剤DFOにより起こる代謝変化ついて低酸素処理した細胞のそれと比較検討した。
比較的低濃度のDFO投与により増殖抑制が認められたもののミトコンドリア活性の低下、アポトーシス抑制効果が認められ、MSCのプレコンディショニングに有用である可能性が示唆された。本研究では、BMSCにおけるDFO投与による各種代謝産物に及ぼす影響を網羅的に評価し、BMSCにDFOを添加することで低酸素培養の代わりになる可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

鉄キレート剤 (DFO) 投与により細胞増殖抑制は現れるものの、アポトーシス抑制効果を示し、低酸素誘導性タンパクの発現上昇と、ミトコンドリア機能低下を起こすDFO の濃度での培養を行うことが有用であることを解明した。また代謝解析により、低酸素培養の代替えにDFO投与が有用であることがわかった。本研究のデータは今後MSCを用いた再生医療を行う際に必要なMSCの調製に重要な知見になることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Seasonal variations in photoperiod affect hepatic metabolism of medaka ( Oryzias latipes ) (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa Koichi、Takami Taro、Shintani Haruko、Sasai Nanami、Matsumoto Toshihiko、Yamamoto Naoki、Sakaida Isao
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 11 号: 4 ページ: 1029-1040
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13095
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic Alterations in Spheroid-Cultured Hepatic Stellate Cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K, Takami T, Sasai N, Matsumoto T, Yamamoto N, Sakaida I.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 21(10) 号: 10 ページ: 3451-3455
  • DOI: 10.3390/ijms21103451
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bone marrow-derived humoral factors suppress oxidative phosphorylation, upregulate TSG-6, and improve therapeutic effects on liver injury of mesenchymal stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyaji Takashi、Takami Taro、Fujisawa Koichi、Matsumoto Toshihiko、Yamamoto Naoki、Sakaida Isao
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 66 号: 3 ページ: 213-223
  • DOI: 10.3164/jcbn.19-125
  • NAID: 130007839286
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NUPR1 acts as a pro-survival factor in human bone marrow-derived mesenchymal stem cells and is induced by the hypoxia mimetic reagent deferoxamine (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Kazuhito、Fujisawa Koichi、Takami Taro、Burganova Guzel、Sasai Nanami、Matsumoto Toshihiko、Yamamoto Naoki、Sakaida Isao
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 64 号: 3 ページ: 209-216
  • DOI: 10.3164/jcbn.18-112
  • NAID: 130007641429
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Liver regeneration therapy through the hepatic artery-infusion of cultured bone marrow cells in a canine liver fibrosis model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimura T, Takami T, Sasaki R, Aibe Y, Matsuda T, Fujisawa K, Matsumoto T, Yamamoto N, Tani K, Taura Y, Sakaida I.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 14(1) 号: 1 ページ: 234-244
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0210588
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Usefulness of Adult Medaka Fish as a Model for the Evaluation of Alcoholic Fatty Liver. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K, Takami T, Nagatomo T, Fukui Y, Hoshida H, Saeki I, Matsumoto T, Hidaka I, Yamamoto N, Sakaida I.
  • 雑誌名: Alcohol. 巻: 77 ページ: 147-154
  • DOI: 10.1016/j.alcohol.2019.01.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of Metabolomic Changes in Mesenchymal Stem Cells on Treatment with Desferrioxamine as a Hypoxia Mimetic Compared to Hypoxic Conditions. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K, Takami T, Okada S, Hara K, Matsumoto T, Yamamoto N, Yamasaki T, Sakaida I.
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1226-1236
  • DOI: 10.1002/stem.2826
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of the effects of ascorbic acid on metabolism of human mesenchymal stem cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K, Hara K, Takami T, Okada S, Matsumoto T, Yamamoto N, Sakaida I.
  • 雑誌名: Stem Cell Res Ther. 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 93-93
  • DOI: 10.1186/s13287-018-0825-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mitochondrial Activity and Unfolded Protein Response are Required for Neutrophil Differentiation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanimura A, Miyoshi K, Horiguchi T, Hagita H, Fujisawa K, Noma T
  • 雑誌名: Cell Physiol Biochem 巻: 47 号: 5 ページ: 1936-1950
  • DOI: 10.1159/000491464
  • NAID: 120006550810
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deferasirox, an oral iron chelator, with gemcitabine synergistically inhibits pancreatic cancer cell growth in vitro and in vivo. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinoda S, Kaino S, Amano S, Harima H, Matsumoto T, Fujisawa K, Takami T, Yamamoto N, Yamasaki T, Sakaida I.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 9(47) 号: 47 ページ: 28434-28444
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25421
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Assessment of high-fat-diet-induced fatty liver in medaka. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa K, Takami T, Fukui Y, Nagatomo T, Saeki I, Matsumoto T, Hidaka I, Yamamoto N, Okamoto T, Furutani-Seiki M, Sakaida I
  • 雑誌名: Biol Open. 巻: 7(11) ページ: 341-347
  • DOI: 10.1242/bio.031534
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Treatment strategies for advanced hepatocellular carcinoma: Sorafenib vs hepatic arterial infusion chemotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saeki I, Yamasaki T, Maeda M, Hisanaga T, Iwamoto T, Fujisawa K, Matsumoto T, Hidaka I, Marumoto Y, Ishikawa T, Yamamoto N, Suehiro Y, Takami T, Sakaida I.
  • 雑誌名: World J Hepatol. 巻: 10(9) 号: 9 ページ: 571-584
  • DOI: 10.4254/wjh.v10.i9.571
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 骨髄由来間葉系幹細胞におけるストレス応答機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 笹井 奈々実, 藤澤 浩一, 高見 太郎, 松本 俊彦, 山本 直樹, 西川 潤, 坂井田 功
  • 学会等名: 第19回日本再生医療学会総会 2020/5/18
• [学会発表] オートファジーに関わる NUPR1に着目した骨髄由来間葉系幹細胞のストレス耐性機構の評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 笹井 奈々実、藤澤 浩一、松本 俊彦、高見 太郎、山本 直樹、西川 潤、坂井田 功
  • 学会等名: 第27回肝細胞研究会 2020/12/15,16
• [学会発表] メダカモデルを用いた肝脂肪化の評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤澤浩一、高見太郎、坂井田功
  • 学会等名: プロメテウスの会
• [学会発表] メダカ脂肪肝の非侵襲的モデルについて (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤澤浩一, 高見太郎, 福井悠美, 松本俊彦, 山本直樹, 坂井田功
  • 学会等名: 小型魚類研究会
• [学会発表] 脂肪食投与によるメダカ脂肪肝の代謝変化とTransparent(透明)メダカを用いたUltrasoundによる非侵襲的脂肪肝評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤澤浩一, 高見太郎, 福井悠美, 松本俊彦, 山本直樹, 坂井田功
  • 学会等名: 日本肝臓学会