DAAs治療後の血清Exosome中miRNAの変化が肝発癌に与える影響の解析

• 研究課題/領域番号: 18K15820
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 渡邊 丈久 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (20634843)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: miRNA / DAAs / SVR / exosome / 癌 / 代謝異常 / HCV / 脂質代謝異常 / 肝発癌 / Exosome

研究成果の概要

DAAs 治療はHCV の排除以外に生体に様々な影響を与えるが、その機序は不明である。
本研究では、HCV感染患者血清exosome中miRNAの発現プロファイルのDAAs治療前後での変化を網羅的に解析し、発現が有意に減少するmiRNAを同定した。このmiRNAは肝発癌や脂質代謝に関与しておりSVR後の病態との関与が示唆された。肝癌由来であるHepG2細胞に同定したmiRNAの特異的阻害薬を導入すると、細胞増殖速度の上昇、脂質蓄積の低下がみられた。本研究で同定したmiRNAは単にバイオマーカーにとどまらず、将来的に創薬等の臨床応用へ繋がる可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝疾患の診断において、侵襲的検査である肝生検による肝組織の採取が必要なケースがあるが、本研究に用いたexosomal miRNA 解析法は侵襲を伴わない体液診断法（Liquid biopsy）の１つとして、今後の肝疾患の臨床に大きく寄与しうるものである。DAAs 治療によりHCV-SVR 後患者の高齢化に伴い、発癌を含め今後SVR後の病態に関する知見はさらに必要になることが予想される。exosomal miRNA に着目した本研究は、単にバイオマーカーにとどまらず、SVR後の病態の解明、将来的には創薬等の臨床応用へ繋がる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Modeling of the Weight Status and Risk of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Elderly Individuals: The Potential Impact of the Disulfide Bond-Forming Oxidoreductase A-Like Protein (DsbA-L) Polymorphism on the Weight Status. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oniki K, Watanabe T, Kudo M, Izuka T, Ono T, Matsuda K, Sakamoto Y, Nagaoka K, Imafuku T, Ishima Y, Watanabe H, Maruyama T, Otake K, Ogata Y, Saruwatari J.
  • 雑誌名: CPT:Pharmacometrics & Systems Pharmacology 巻: - 号: 6 ページ: 384-393
  • DOI: 10.1002/psp4.12292
  • NAID: 120006937616
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Altered microRNA expression profiles in serum exosome links to clinical phenotypes induced by direct-acting antiviral therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takehisa Watanabe, Nahoko Fujimoto, Katsuya Nagaoka, Satoshi Narahara, Kentaro Tanaka, Takayuki Tokunaga, Takeshi Kawasaki, Yoko Yoshimaru, Masakuni Tateyama, Hideaki Naoe, Motohiko Tanaka, and Yutaka Sasaki.
  • 学会等名: THE LIVER MEETING AASLD 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of the Changes of the Profiles of Exosomal miRNA in Serum of the Patients Induced By DAA Treatment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takehisa Watanabe, Nahoko Fujimoto, Katsuya Nagaoka, Satoshi Narahara, Kentaro Tanaka, Takayuki Tokunaga, Takeshi Kawasaki, Youko Yoshimaru, Masakuni Tateyama, Hideaki Naoe, Motohiko Tanaka and Yutaka Sasaki.
  • 学会等名: The Liver Meeting (AASLD) 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 当科における肝細胞癌根治例における抗ウイルス療法後の再発に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 立山雅邦、田中基彦、田中健太郎、楢原哲史、徳永尭之、川崎剛、吉丸洋子、渡邊丈久、佐々木裕.
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌に対するソラフェニブの治療効果を早期に予測する新規血清バイオマーカーの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 楢原哲史、渡邊丈久、田中健太郎、徳永尭之、川崎剛、吉丸洋子、立山雅邦、田中基彦、佐々木裕.
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Early Prediction of Sorafenib Response in Patients with Hepatocellular Carcinoma: The Possible Role of Secretory Clusterin in Acquired Sorafenib Resistance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Narahara Satoshi, Watanabe Takehisa, Nagaoka Katsuya, Fujimoto Nahoko, Tanaka Kentaro, Tokunaga Takayuki, Kawasaki Takeshi, Yoshimaru Youko, Setoyama Hiroko, Tateyama Masakuni, Naoe Hideaki, Tanaka Motohiko, Sasaki Yutaka.
  • 学会等名: The Liver Meeting (AASLD) 2018
  • 国際学会