心臓圧負荷を起因とする心不全の病態でのYAPの役割の解明

• 研究課題/領域番号: 18K15876
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 国際医療福祉大学 (2020-2021); 東北大学 (2018-2019)
• 研究代表者: 池田 尚平 国際医療福祉大学, 医学部, 講師 (40808581)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: YAP / 心不全 / 圧負荷 / TEAD / OSM / 心筋脱分化 / 糖尿病性心筋症 / TEAD1 / Hippo / 糖尿病 / Yao

研究成果の概要

圧負荷応答でHippo欠乏・YAP（Yes-associated protein）の恒常活性化の役割を調査した。Hippo欠乏マウスは圧負荷でYAP活性化を起こし、apoptosis減少と細胞周期再入するにも拘らず、心不全増悪を起こした。機序としてYAP-TEAD1-OSM経路の活性化により、心筋の脱分化に起因することがわかった。さらにこの経路の各因子の抑制により心不全は軽減することを確認した。更に糖尿病モデルでもYAP-TEAD1-OSM経路活性化に基づく心筋脱分化を経て心不全が起きることが分かった。更に糖尿病性心筋症患者の心筋で心筋脱分化が起きていることが分かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心臓でのYAPの活性化は生存維持や増殖活性を通じて、正に働くことが報告されるが、心臓のYAPの恒常活性化が心臓に与える影響が不明であった。今回の研究で心臓のYAPの恒常活性化が予想外に心不全増悪に働くことが分かった。機序としてYAP-TEAD1-OSM経路の活性化により心筋脱分化に起因する心不全が起こることが分かった。また同様の減少は糖尿病性心筋症でも起こることが分かった。今回の結果から心臓でのYAPの適正範囲の管理が心臓機能維持に重要であることが示唆されたこと、YAPの抑制が心機能保持・心不全治療に貢献する病態が存在することが示唆され、今後の循環器病に貢献しうる研究成果であったと考える。

研究成果

• [雑誌論文] The role of autophagy in death of cardiomyocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Shohei、Zablocki Daniela、Sadoshima Junichi
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 巻: 165 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2021.12.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] YAP plays a crucial role in the development of cardiomyopathy in lysosomal storage diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Shohei、Nah Jihoon、Shirakabe Akihiro、Zhai Peiyong、Oka Shin-ichi、Sciarretta Sebastiano、Guan Kun-Liang、Shimokawa Hiroaki、Sadoshima Junichi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 131 号: 5 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1172/jci143173
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hippo deficiency leads to cardiac dysfunction accompanied by cardiomyocyte dedifferentiation during pressure overload. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda S, Mizushima W, Sciarretta S, Abdellatif M, Zhai P, Mukai R, Fefelova N, Oka S, Nakamura M, Del Re DP, Farrance I, Park JY, Tian B, Xie LH, Kumar M, Hsu CP, Sadayappan S, Shimokawa H, Lim DS, Sadoshima J.
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: 18 号: 2 ページ: 292-305
  • DOI: 10.1161/circresaha.118.314048
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Yes-Associated Protein (YAP) Facilitates Pressure Overload-Induced Dysfunction in the Diabetic Heart (2019)
  • 著者名/発表者名: 1.Ikeda S, Mukai R, Mizushima W, Zhai P, Oka SI, Nakamura M, Del Re DP, Sciarretta S, Hsu CP, Shimokawa H, Sadoshima J
  • 雑誌名: JACC Basic Transl Sci. 巻: 4 号: 5 ページ: 611-622
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2019.05.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Oncostatin M is a potential diagnostic biomarker for silent myocardial ischemia associated with patients with diabetes mellitus (2021)
  • 著者名/発表者名: Shohei Ikeda, Koichi Sato, Keita Miki, Morihiko Takeda, Nobuyuki Shiba
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Oncostatin M is a potential diagnostic biomarker for silent myocardial ischemia associated with patients with diabetes mellitus (2021)
  • 著者名/発表者名: Shohei Ikeda, Koichi Sato, Keita Miki, Morihiko Takeda, Nobuyuki Shiba
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会
  • 国際学会
• [学会・シンポジウム開催] Scientific Sessions - American Heart Association （AHA） 2018 in Chicago, Illinois (2018)