心筋梗塞時の心筋壊死を極小化し遠隔期心不全を予防する機械-神経最適減負荷治療開発

• 研究課題/領域番号: 18K15893
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター (2019-2020); 九州大学 (2018)
• 研究代表者: 朔 啓太 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (40567385)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 循環器内科 / 血行動態 / 心筋梗塞 / 心力学 / 左室補助装置 / 自律神経 / 神経刺激 / 虚血性心疾患 / 心不全 / 補助循環 / 医療機器開発

研究成果の概要

心筋梗塞時の心筋壊死を極小化する機械-神経最適減負荷治療の開発において、動物を用いた個別の動作検証を行った上で、経皮的左室補助装置と神経刺激装置を両立して駆動する制御アルゴリズムを開発した。犬を用いた動物実験により、経皮的左室補助装置に徐拍化を加えることによって、血行動態を改善させながら、有意（20-40%以上）な酸素消費抑制が得られることや心筋梗塞急性期に制御アルゴリズムを用いることで、安定的な左室減負荷が可能となることを証明した。最終的に、犬虚血再灌流モデルを用いて、同システムの有効性を検証したところ、著明な梗塞サイズ抑制と心不全指標の改善が認められた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心筋梗塞治療において、再還流による酸素供給再開に加えて、酸素需要を下げることは梗塞サイズが縮小するが、血行動態を保ちながら心筋酸素消費を抑制する治療法は存在しない。心筋梗塞急性期における左室補助装置と迷走神経刺激を併用した機械-神経最適減負荷アルゴリズムを構築することは、両者の機能、効果を補完することで、血行動態を悪化させることなく、著明な酸素消費低減や心筋保護効果を誘導し、最終的に梗塞サイズの極小化と遠隔期心不全の劇的な予防をもたらす可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Aging steepens the slope of power spectrum density of 30-minute continuous blood pressure recording in healthy human subjects (2021)
  • 著者名/発表者名: Mano Jumpei、Saku Keita、Kinoshita Hiroyuki、Mannoji Hiroshi、Kanaya Shigehiko、Sunagawa Kenji
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 3 ページ: e0248428-e0248428
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0248428
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Roxadustat Markedly Reduces Myocardial Ischemia Reperfusion Injury in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Deguchi H, Ikeda M, Ide T, Tadokoro T, Ikeda S, Okabe K, Ishikita A, Saku K, Matsushima S, Tsutsui H.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 号: 6 ページ: 1028-1033
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-1039
  • NAID: 130007846233
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2020-05-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction of haemodynamics after interatrial shunt for heart failure using the generalized circulatory equilibrium (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Takuya、Saku Keita、Uike Kiyoshi、Uemura Kazunori、Sunagawa Genya、Tohyama Takeshi、Yoshida Keimei、Kishi Takuya、Sunagawa Kenji、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 7 号: 5 ページ: 3075-3085
  • DOI: 10.1002/ehf2.12935
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction of hemodynamics after atrial septal defect closure using a framework of circulatory equilibrium in dogs (2020)
  • 著者名/発表者名: Uike Kiyoshi
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: 319 号: 5 ページ: 938-947
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00098.2020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Partial Support of the Left Ventricular Assist Device Shifts the Systemic Cardiac Output Curve Upward in Proportion to the Effective Left Ventricular Ejection Fraction in Pressure-Volume Loop (2020)
  • 著者名/発表者名: Kakino Takamori、Saku Keita、Nishikawa Takuya、Sunagawa Kenji
  • 雑誌名: Frontiers in Cardiovascular Medicine 巻: 7
  • DOI: 10.3389/fcvm.2020.00163
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Smart Baroreceptor Activation Therapy Strikingly Attenuates Blood Pressure Variability in Hypertensive Rats With Impaired Baroreceptor. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tohyama T, Hosokawa K, Saku K, Oga Y, Tsutsui H, Sunagawa K.
  • 雑誌名: Hypertension. 巻: 75 号: 3 ページ: 885-892
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.119.13673
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppressed baroreflex peripheral arc overwhelms augmented neural arc and incapacitates baroreflex function in rats with pulmonary arterial hypertension. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shinoda M, Saku K, Oga Y, Tohyama T, Nishikawa T, Abe K, Yoshida K, Kuwabara Y, Fujii K, Ishikawa T, Kishi T, Sunagawa K, Tsutsui H.
  • 雑誌名: Exp Physiol 巻: 104 号: 8 ページ: 1164-1178
  • DOI: 10.1113/ep087253
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechano-chronotropic Unloading During the Acute Phase of Myocardial Infarction Markedly Reduces Infarct Size via the Suppression of Myocardial Oxygen Consumption. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sunagawa G, Saku K, Arimura T, Nishikawa T, Mannoji H, Kamada K, Abe K, Kishi T, Tsutsui H, Sunagawa K.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Transl Res. 巻: 12 号: 2 ページ: 124-134
  • DOI: 10.1007/s12265-018-9809-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Estimation of the baroreflex total loop gain by the power spectral analysis of continuous arterial pressure recordings. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mannoji H, Saku K, Nishikawa T, Tohyama T, Kamada K, Abe K, Sunagawa G, Kishi T, Sunagawa K, Tsutsui H.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 巻: 316 号: 4 ページ: H828-H839
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00681.2018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thoracic endografting increases cardiac afterload and leads to left ventricular hypertrophy in dogs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Oishi Y, Motomatsu Y, Hirayama K, Harada T, Ushijima T, Fujita S, Kimura S, Sonoda H, Tatewaki H, Tanoue Y, Sunagawa G, Nishikawa T, Saku K, Shiose A.
  • 雑誌名: Eur J Cardiothorac Surg. 巻: 55 号: 4 ページ: 618-625
  • DOI: 10.1093/ejcts/ezy402
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diabetes mellitus attenuates the pressure response against hypotensive stress by impairing the sympathetic regulation of the baroreflex afferent arc. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Saku K, Tohyama T, Kawada T, Mannoji H, Abe K, Nishikawa T, Sunagawa G, Kishi T, Sunagawa K, Tsutsui H.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 巻: 316 号: 1 ページ: H35-H44
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00515.2018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of TLR9-NF-kB-Mediated Sterile Inflammation Improves Pressure Overload;Induced Right Ventricular Dysfunction in Rats. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Abe K, Tanaka M, Saku K, Shinoda-Sakamoto M, Ishikawa T, Watanabe T, Oka M, Sunagawa K, Tsutsui H.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 巻: 115 号: 3 ページ: 658-668
  • DOI: 10.1093/cvr/cvy209
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The impact of volume loading-induced low pressure baroreflex activation on arterial baroreflex-controlled sympathetic arterial pressure regulation in normal rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Oga Yasuhiro、Saku Keita、Nishikawa Takuya、Kishi Takuya、Tobushi Tomoyuki、Hosokawa Kazuya、Tohyama Takeshi、Sakamoto Takafumi、Sunagawa Kenji、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 6 号: 19 ページ: e13887-e13887
  • DOI: 10.14814/phy2.13887
  • 査読あり
• [雑誌論文] Electrical Vagal Nerve Stimulation Ameliorates Pulmonary Vascular Remodeling and Improves Survival in Rats With Severe Pulmonary Arterial Hypertension. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Saku K, Kamada K, Abe K, Tanaka-Ishikawa M, Tohyama T, Nishikawa T, Kishi T, Sunagawa K, Tsutsui H.
  • 雑誌名: JACC Basic Transl Sci. 巻: 12 号: 5 ページ: 657-671
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.07.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pulmonary arterial input impedance reflects the mechanical properties of pulmonary arterial remodeling in rats with pulmonary hypertension. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa T., Saku K., Kishi T., Tohyama T., Abe K, Oga Y., Arimura T., Sakamoto T., Yoshida K., Sunagawa K., Tsutsui H.
  • 雑誌名: Life Sci. 巻: 21 ページ: 225-232
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2018.10.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Derangement of open-loop static and dynamic characteristics of the carotid sinus baroreflex in streptozotocin-induced type 1 diabetic rats. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Shimizu S, Hayama Y, Yamamoto H, Saku K, Shishido T, Sugimachi M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 巻: 315 号: 3 ページ: R553-R567
  • DOI: 10.1152/ajpregu.00092.2018
  • 査読あり
• [学会発表] 循環動態視点で再考する最適な補助循環活用ストラテジー (2020)
  • 著者名/発表者名: 朔 啓太
  • 学会等名: 日本心不全学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Development of Smart Baroreflex Activation Therapy Targeting Blood Pressure Variability (2020)
  • 著者名/発表者名: Keita Saku
  • 学会等名: Hypertension Seoul
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PVAに着目した心筋梗塞治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 朔 啓太
  • 学会等名: 日本循環制御医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 自律神経制御による循環器疾患治療デバイス ―病態生理からみた現状分析と課題― (2020)
  • 著者名/発表者名: 朔 啓太
  • 学会等名: 日本自律神経学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Upward-shift of cardiac output curve determined by the synergistic effect of support flow and left ventricular ejection fraction is the fundamental mechanism to improve hemodynamics by left ventricular assist device (2019)
  • 著者名/発表者名: Keita Saku, Takamori Kakino, Kenji Sunagawa
  • 学会等名: Acure meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] The short-term Neuro-Mechanical Unloading therapy prior to reperfusion strikingly reduces the infarct size and prevents subsequent heart failure in a dog model of ischemia-reperfusion (2019)
  • 著者名/発表者名: Keita Saku
  • 学会等名: The 63rd Annual Scientific Meeting of The Korean Society of Cardiology
  • 国際学会
• [学会発表] ACSチームの底力を上げる！循環動態フレームワークで考えるImpellaの最適活用法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 朔 啓太
  • 学会等名: 第42回日本心血管インターベンション治療学会東海北陸地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 日本発！ニューロモデュレーションデバイスによる心不全治療への挑戦 (2019)
  • 著者名/発表者名: 朔 啓太
  • 学会等名: 第23回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Impella for Heart Recovery (2019)
  • 著者名/発表者名: 朔 啓太
  • 学会等名: 第23回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 症例から学ぶインペラによる救命/心保護ストラテジー～実臨床の役に立つ血行動態学入門～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 朔啓太
  • 学会等名: 第251回日本循環器学会 関東甲信越地方会・教育セッション
• [学会発表] Impella時代の循環器診療を乗り切るための臨床血行動態学入門 (2019)
  • 著者名/発表者名: 朔啓太
  • 学会等名: 第48回日本心血管インターベンション治療学会北海道地方会
• [学会発表] Simulated Microgravity Exposure Strikingly Attenuates the Baroreflex Total Loop Gain and Induces Orthostatic Hypotension. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Saku K, Mannoji H, Tohyama T, Nishikawa T, Sunagawa G, Abe K, Kishi T, Sunagawa K.
  • 学会等名: 40th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society
  • 国際学会
• [学会発表] Reperfusion Therapy with Delayed Vagal Nerve Stimulation in Acute Myocardioal Infraction Stringly Reduces Infract Size and Improves Left Ventricular Function in The Long-term. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sunagawa G, Saku H, Arimura T, Akashi T, Kishi T, Tsutsui H, Sunagawa K.
  • 学会等名: 40th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society
  • 国際学会
• [学会発表] The presence of baroreflex failure augments the variability of left atrial pressure and triggers acute pulmonary edema in a rat with chronic heart failure (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Saku K, Mannoji H, Sunagawa G, Kamada K, Kishi T, Hoka S, Sunagawa K, Tsutsui H.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Cngress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Vagal nerve stimulation restores autonomic balance, super-normalizes right ventricular function and prevents the worsening of right heart failure in chronic pulmonary arterial banding model rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Saku K, Sunagawa K.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Cngress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Unresponsiveness of baroreflex sympathetic regulation leads to orthostatic intolerance in a rat model of type 2 diabetes mellitus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Saku K, Tsutsui H, Sunagawa K.
  • 学会等名: American Autonomic Society 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Smart Impella unloading in the acute phase of MI markedly reduces infarct size and prevents LV dysfunction in the long term (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Saku K, Sunagawa G, Nishikawa T, Sunagawa K.
  • 学会等名: The A-CURE Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Impella combined with veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation effectively unloads the left ventricle with improving hemodynamics in a dog model of cardiogenic shock (2018)
  • 著者名/発表者名: Sunagawa G, Saku K, Nishikawa T, Akashi T, Kishi T, Tsutsui H, Sunagawa K.
  • 学会等名: The A-CURE Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Diabetes Mellitus Markedly Attenuates the Baroreflex-mediated Heart Rate Response and Makes the Histogram of Heart Rate Distribution Bimodal (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Saku K, Tohyama T, Kishi T, Nishokawa T, Mannoji H, Sunagawa G, Abe K, Sunagawa K, Tsutsui H
  • 学会等名: Scientific Sessions 2018 of the American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Diabetes Mellitus Markedly Deteriorates Baroreflex Regulation of Sympathetic Nerve Activity in the Physiological Arterial Pressure Range and Exacerbates Orthostatic Intolerance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Saku K, Tohyama T, Kishi T, Nishokawa T, Mannoji H, Sunagawa G, Abe K, Sunagawa K, Tsutsui H.
  • 学会等名: Scientific Sessions 2018 of the American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Reperfusion therapy with delayed vagal nerve stimulation in acute myocardial infarction strikingly reduces infarct size and improves left ventricular function. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sunagawa G, Saku K, Arimura T, Akashi T, Kishi T, Tsutsui H, Sunagawa K
  • 学会等名: Scientific Sessions 2018 of the American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Combination of mechanical unloading (Impella) and chronotropic unloading is more powerful than mechanical unloading alone in reducing infarct size and preventing chronic heart failure (2018)
  • 著者名/発表者名: Sunagawa G, Saku K, Akashi T, Kishi T, Tsutsui H, Sunagawa K.
  • 学会等名: Scientific Sessions 2018 of the American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] ECPELLA unloading in acute myocardial infarction reduces infarct size via powerful reduction of Left Ventricular pressure volume area. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sunagawa G, Saku K, Nishikawa T, Akashi T, KIshi T, Tsutsui H, Sunagawa K.
  • 学会等名: Scientific Sessions 2018 of the American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] 動脈圧反射機能不全は慢性心不全ラットにおいて著名な左房圧変動を誘発し、肺水腫リスクを増加させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 阿部潔和、朔啓太、萬納寺洋士、鎌田和宏、砂川玄哉、岸拓弥、外須美夫、砂川賢二、筒井裕之
  • 学会等名: 第39回日本循環制御医学会総会
• [学会発表] 模擬微少重力は動脈圧反射の動作点ゲインを著減させることで起立不耐性を誘発する (2018)
  • 著者名/発表者名: 鎌田和宏、朔啓太、萬納寺洋士、岸拓弥、遠山岳詩、西川拓也、吉田賢明、阿部潔和、砂川賢二、筒井裕之
  • 学会等名: 第57回日本生体医工学会大会
• [学会発表] 循環平衡理論による心房間シャントの血行動態予測 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西川拓也、朔啓太、鵜池清、砂川玄哉、遠山岳詩、岸拓弥、上村和紀、砂川賢二、筒井裕之
  • 学会等名: 第57回日本生体医工学会大会
• [学会発表] 植え込み型自律神経刺激装置による革新的肺高血圧症治療法の開 (2018)
  • 著者名/発表者名: 朔啓太
  • 学会等名: 第3回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
• [学会発表] 迷走神経刺激による革新的肺高血圧症治療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉田賢明、朔啓太、鎌田和宏、阿部弘太郎、石川真理子、遠山岳詩、西川拓也、岸拓弥、砂川賢二、筒井裕之
  • 学会等名: 第3回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
• [備考] iVNS（経皮的迷走神経刺激）の紹介サイト
  • URL: https://ivns.circ-dynamics.jp/