ブルガダ症候群研究の新展開：ゲノムによる突然死リスク予測と線維化機序の解明

• 研究課題/領域番号: 18K15894
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター (2019); 長崎大学 (2018)
• 研究代表者: 石川 泰輔 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, オープンイノベーションセンター, 室長 (60708692)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2018年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 心臓突然死 / ブルガダ症候群 / リスク層別化 / 次世代シーケンス / ブルガダ症候群患者 / ゲノム / SNP / 突然死 / プレシジョンメディスン / リスク予測 / 致死性不整脈 / ゲノムワイド関連解析 / 一次予防 / リスク階層化

研究成果の概要

東アジア人の中年男性の夜間突然死を特徴とするブルガダ症候群(BrS)において、突然死リスクを推測する決定的な手法はない。そこで752名の日本人BrS患者と1146名の日本人対照群のゲノムワイド関連解析を行い、複数の突然死リスクバリアントを見出した。他人種では再現されなかったため、日本人ゲノムに認められる人種特異的リスクバリアントであると考えた。そこで日本人BrS患者の突然死リスクバリアント周囲のディープシーケンスを行ったところ、突然死リスクバリアントと連鎖する候補バリアントを見出した。現在バリアントと突然死リスクをつなぐ分子機序を解明するため細胞系の実験を実施している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ブルガダ症候群(BrS)は中年男性に好発する心臓突然死だが、誰にいつ起こるか予測する手法がない。BrSには家族歴が認められ遺伝する側面があることからゲノムに心臓突然死のリスクを予期するものがあると考え、BrSと対称群のゲノムワイド関連解析を行って突然死リスクに関連するSNPを複数同定した。この結果は他人種では再現されなかったため日本人特異的であると考えた。周辺配列をシーケンスすると、この日本人らしさに関与すると思われるバリアントを複数同定した。現在これらがどのようにして心臓突然死に関与するか明らかにする実験を進めており、これによって突然死予防法の確立につながると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] linstitute du thorax(フランス)
• [国際共同研究] Academic Medical Center(オランダ)
• [雑誌論文] Transethnic genome-wide association study provides insights in the genetic architecture and heritability of long QT syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Lahrouchi N., Ishikawa T., Makita N., Bezzina C. R., et al.
  • 雑誌名: Circulation 巻: -
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TBX5 R264K acts as a modifier to develop dilated cardiomyopathy in mice independently of T-box pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyao N., Hata Y., Izumi H., Nagaoka R., Oku Y., Takasaki I., Ishikawa T., Takarada S., Okabe M., Nakaoka H., Ibuki K., Ozawa S., Yoshida T., Hasegawa H., Makita N., Nishida N., Mori H., Ichida F., Hirono K.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 4 ページ: 0227393-0227393
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0227393
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Desmin‐related myopathy characterized by non‐compaction cardiomyopathy, cardiac conduction defect, and coronary artery dissection (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamiya R., Saito Y., Fukamachi D., Nagashima K., Aizawa Y., Ohkubo K., Hatta T., Sezai A., Tanaka M, Ishikawa T., Makita N., Sumitomo N., Okumura Y.
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: - 号: 3 ページ: 1338-1343
  • DOI: 10.1002/ehf2.12667
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of transmembrane protein 168 mutation in familial Brugada syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Zankov DP, Sato A, Komeno M, Toyoda F, Yamazaki S, Makita T, Noda T, Ikawa M, Asano Y, Miyashita Y, Takashima S, Morita H, Ishikawa T, Makita N, Hitosugi M, Matsuura H, Ohno S, Horie M, Ogita H.
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: 34 号: 5 ページ: 6399-6417
  • DOI: 10.1096/fj.201902991r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pathological Features of Lamin Cardiomyopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawano, H., Ishimatsu, T., Ishijima, I., Hayashi, T., Ishikawa, T., Makita, N., Maemura,K.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: -
  • NAID: 130007864268
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 遺伝性不整脈のPrecision medicine (2020)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔, 蒔田直昌
  • 雑誌名: 週間 医学のあゆみ 巻: 272 ページ: 1279-1283
• [雑誌論文] 遺伝性不整脈の遺伝子診断：有効性と限界 (2019)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔, 蒔田 直昌
  • 雑誌名: 循環器病研究の進歩 巻: 40 ページ: 58-66
• [雑誌論文] Clinical Manifestations and Long-Term Mortality in <i>Lamin A/C</i> Mutation Carriers From a Japanese Multicenter Registry (2018)
  • 著者名/発表者名: 14.Nakajima K, Aiba T, Makiyama T, Nishiuchi S, Ohno S, Kato K, Yamamoto Y, Doi T, Shizuta S, Onoue K, Yagihara N, Ishikawa T, Watanabe I, Kawakami H, Oginosawa Y, Murakoshi N, Nogami A, Aonuma K, Saito Y, Kimura T, Yasuda S, Makita N, Shimizu W, Horie M, Kusano K.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 11 ページ: 2707-2714
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0339
  • NAID: 40021697176
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2018-10-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HCN4 pacemaker channels attenuate the parasympathetic response and stabilize the spontaneous firing of the sinoatrial node (2018)
  • 著者名/発表者名: Kozasa Yuko、Nakashima Noriyuki、Ito Masayuki、Ishikawa Taisuke、Kimoto Hiroki、Ushijima Kazuo、Makita Naomasa、Takano Makoto
  • 雑誌名: The Journal of Physiology 巻: 596 号: 5 ページ: 809-825
  • DOI: 10.1113/jp275303
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of heart-specific small subunit of myosin light chain phosphatase results in heart failure and conduction disturbance (2018)
  • 著者名/発表者名: Arimura Takuro、Muchir Antoine、Kuwahara Masayoshi、Morimoto Sachio、Ishikawa Taisuke、Du Cheng-Kun、Zhan Dong-Yun、Nakao Shu、Machida Noboru、Tanaka Ryo、Yamane Yoshihisa、Hayashi Takeharu、Kimura Akinori
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 巻: epub 号: 6 ページ: H1192-H1202
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00696.2017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 患者由来iPS 細胞モデルを用いたCav 1.2イオン選択性を障害するCACNA1C-E1115K変異がQT 延長症候群、Brugada 症候群を発症するメカニズムの解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 柏麻美, 牧山武, 糀谷泰, マウリッセン トーマス, ウリヤンハイ イミン, 山本雄大, ガオ ジンシャン, ファン ハイ, 今村知彦, 相澤卓範, 石川泰輔, 大野聖子, 豊田太, 佐藤誠一, 高橋一浩, ウォルツェン クヌート, 堀江稔, 蒔田直昌, 木村剛
  • 学会等名: 第97回日本生理学会大会
• [学会発表] 進行性心臓伝導障害患者の網羅的遺伝子解析とin vitro 機能解析系を用いて明らかになった心臓コネキシン病の分子病態 (2020)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔, 関明子, 蒔田直昌
  • 学会等名: 第97回日本生理学会大会
• [学会発表] Brugada症候群の予後予測に対する分子生理学的アプローチ (2019)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔, 蒔田直昌
  • 学会等名: 第67回日本心臓病学会学術集会
• [学会発表] 発症前診断を行ったQT延長症候群の姉妹 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松下悠紀, 永田弾尺, 小川昌宣, 鹿田佐和子, 石川泰輔, 蒔田直昌
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
• [学会発表] 次世代シーケンス解析による特発性心室細動の遺伝背景の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 謝颯琴, 高橋篤, 大野聖子, 鎌倉令, 石川泰輔, 植田初江, 斯波真理子, 南野直人, 林研至, 八木原伸江, 中野由紀子, 伊藤英樹, 宮本恵宏, 田中敏博, 蒔田直昌, 堀江稔, 清水渉, 草野研吾, 安田聡, 相庭武司
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
• [学会発表] Comprehensive Analyses Using Functional Evaluation and Whole-exome Sequencings to Decipher the Genetic predispositions for Sudden Death in Brugada Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Makita N., Ishikawa T., Japanese Brugada Exome Consortium Investigators
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Novel common genetic predispositions to sudden death in Brugada syndrome distinct from those to diagnostic Brugada-ECG pattern (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T.
  • 学会等名: 第3回日本循環器病学会基礎研究フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] Single Cell Electrophysiological Analysis of iPS Cell-Derived Cardiomyocytes Generated from Long-QT Syndrome Patients Carrying a CALM2 Mutation Using a Membrane Potential Imaging System (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y., Makiyama T., Wuriyanghai Y., Kohjitani H., Hirose S., Gao J., Kashiwa A., Huang H., Ishikawa T., Ohno S., Chonabayashi K., Suda K., Yoshida Y., Horie M., Makita N., Kimura T.
  • 学会等名: 第66回日本不整脈心電学会
• [学会発表] Modeling Overlapping Phenotypes of Long-QT and Brugada Syndrome with CACNA1C-E1115K that Alters Ion Selectivity of the Cardiac L-Type Calcium Channel Using Induced Pluripotent Stem Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kashiwa A., Makiyama T., Kohjitani H., Hirose S., Gao J., Kashiwa A., Huang H., Ishikawa T., Ohno S., Chonabayashi K., Suda K., Yoshida Y., Horie M., Makita N., Kimura T.
  • 学会等名: 第66回日本不整脈心電学会
• [学会発表] Functional Reappraisal of SCN5A Mutations Reemphasize Their Predictive Value for Lethal Cardiac Events in Brugada Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T., Makita N.
  • 学会等名: 第66回日本不整脈心電学会
• [学会発表] Modeling Overlap Syndrome of Long QT and Brugada Syndrome Associated with Induced Pluripotent Stem Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kashiwa A., Makiyama T., Kohjitani H., Wuriyanghai Y., Yamamoto Y., Jungshan G., Huang H., Ishikawa T., Ohno S., Toyoda F., Sato S., Horie M., Makita N., Kimura T.
  • 学会等名: The 40th Heart Rhythm Society Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Cardiac Emerinopathy, Novel Nonsyndromic Xlinked Left Ventricular Noncompaction Associated With Progressive Atrial Conduction Disturbance (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T., Barc J., Mishima H., Hirono K., Terada S., Kowase S., Sato T., Mukai Y., Yui Y., Ohkubo K., Kimoto H., Hata Y., Aiba T., Ohno S., Chishaki A., Shimizu W., Horie M., Ichida F., Nogami A., Yoshiura K., Schott JJ., Makita N.
  • 学会等名: The 40th Heart Rhythm Society Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Attempts to identify the genetic risk loci for the lethal arrhythmia in Japanese Brugada syndrome population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T
  • 学会等名: 第一回日本循環器学会基礎研究フォーラム
• [学会発表] Rare Coding Variants in Genes Other Than SCN5A Are Minimal Genetic Burden on the Prognosis of Brugada Syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Mishima H, Ohno S, T. A, Nakano Y, Aizawa Y, Nakajima T, Hayashi K, Murakoshi N, Yagihara N, Kimoto H, Makiyama T, Watanabe H, Morita H, Yoshiura K, Nogami A, Shimizu W, Horie M, Tanaka T and Makita N.
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting of the Japan Heart Rhythm Society
• [学会発表] Cardiac Connexin Syndrome: A New Inherited Cardiac Conduction Disease Entity with Distinct Electrophysiological and Extracardiac Manifestations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Seki A, Hagiwara N and Makita N.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術大会
• [学会発表] Clinical Manifestations and Long-term Mortality in Lamin A/C Mutation Carriers from the Japanese Multicenter Registry (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakajima K, Aiba T, Makiyama T, Nishiuchi S, Ohno S, Doi T, Shizuta S, Onoue K, Yagihara N, Ishikawa T, Watanabe I, Oginosawa Y, Nogami A, Aonuma K, Saitoh Y, Kimura T, Makita N, Shimizu W, Horie M and Kusano K.
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting of the Japan Heart Rhythm Society
• [学会発表] The inactivation of L-type Ca2+ Channel was impaired in Human iPS Cell Model of Long-QT Syndrome with CALM2-D134H Mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Makiyama T, Harita T, Hayano M, Nishiuchi S, Wuriyanghai Y, Kohjitani H, Hirose S, Yokoi F, Ishikawa T, Ohno S, Chonabayashi K, Suda K, Yoshida Y, Horie M, Makita N and Kimura T.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Single Cell Electrophysiological Analysis of Human iPS Cell-Derived Cardiomyocytes Generated from Long-QT Syndrome Patients Carrying a CALM2 Mutation Using a Membrane Voltage Imaging System (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Makiyama T, Wuriyanghai Y, Kohjitani H, Hirose S, Gao J, Kashiwa A, Kimura T, Ishikawa T, Motomura H, Makita N, Ohno S, Chonabayashi K, Yoshida Y, Suda K and Horie M.
  • 学会等名: The 11th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session
• [学会発表] Naチャネルβ1サブユニット SCN1Bは致死性不整脈の原因遺伝子か？ (2018)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔, 佐藤誠一, 髙橋一浩 and 蒔田直昌
  • 学会等名: 第16回特発性心室細動研究会
  • 招待講演
• [図書] ゼロから学ぶブルガダ症候群 (2020)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔, 蒔田直昌
  • 総ページ数: 133
  • 出版者: 大道学館出版部
  • ISBN: 9784924391840
• [図書] 循環器科の心電図 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村川 裕二
  • 総ページ数: 224
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524237913
• [備考] 国立循環器病研究センター 創薬オミックス解析センター ホームページ
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/omics/research/project02.html