老化関連長鎖ノンコーディングRNAの制御による肺線維症難治性の克服

• 研究課題/領域番号: 18K15948
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 阪本 考司 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (00635633)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 肺線維症 / エピゲノム / RNA / 細胞老化 / 老化 / lncRNA / ミトコンドリアDNA / ＲＮＡ / リプログラミング / ノンコーディングRNA / エピジェネティクス / 非コードRNA

研究成果の概要

加齢性難治疾患である特発性肺線維症の病態形成に細胞老化の重要性が注目される中、細胞老化をはじめ細胞の運命決定を担う新たなエピゲノム因子である長鎖ノンコーディングRNA(LncRNA)の関与は明らかになっていない。本研究にて我々はヒト肺組織の大規模網羅的RNA発現解析より特発性肺線維症に特異的に発現変化をするlncRNAを多数同定したが、その中で細胞老化に関連するlncRNAを複数抽出した。その一つ間葉系細胞に発現するFENDRRはTGF-βや酸化ストレスなどの刺激で誘導される線維芽細胞の細胞老化の表現型を制御すること、またその一部がNADPHオキシダーゼの制御を介することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肺線維症の肺組織で発現変化する新規エピゲノム因子・長鎖ノンコーディングRNAが肺細胞において病態形成に関係した病的な細胞変化、特に細胞老化の表現型を制御していることが示唆された。本研究の更なる発展により難治の肺疾患において長鎖ノンコーディングRNAを用いた同疾患の新しい治療標的の開発やバイオマーカーの創出が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Yale University(米国)
• [国際共同研究] Yale University(米国)
• [国際共同研究] Yale University(米国)
• [雑誌論文] Successful Treatment with High-dose Steroids for Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis Triggered by COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Omote Norihito、Kanemitsu Yoshihiro、Inoue Takahiro、Yonezawa Toshiyuki、Ichihashi Takuji、Shindo Yuichiro、Sakamoto Koji、Ando Akira、Suzuki Atsushi、Niimi Akio、Ito Satoru、Imaizumi Kazuyoshi、Hashimoto Naozumi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 号: 2 ページ: 233-236
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8163-21
  • NAID: 130008141771
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2022-01-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] COVID-19-Triggered Acute Exacerbation of IPF, an Underdiagnosed Clinical Entity With Two-Peaked Respiratory Failure: A Case Report and Literature Review (2022)
  • 著者名/発表者名: Goto Yosuke、Sakamoto Koji、Fukihara Jun、Suzuki Atsushi、Omote Norihito、Ando Akira、Shindo Yuichiro、Hashimoto Naozumi
  • 雑誌名: Frontiers in Medicine 巻: 9 ページ: 815924-815924
  • DOI: 10.3389/fmed.2022.815924
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of bone morphogenetic protein receptor type 2 suppresses transforming growth factor β-induced profibrotic responses in lung fibroblasts (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukihara Jun、Maiolo Suzanne、Kovac Jessica、Sakamoto Koji、Wakahara Keiko、Hashimoto Naozumi、Reynolds Paul N.
  • 雑誌名: Experimental Lung Research 巻: 48 号: 1 ページ: 35-51
  • DOI: 10.1080/01902148.2021.2024301
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A comprehensible machine learning tool to differentially diagnose idiopathic pulmonary fibrosis from other chronic interstitial lung diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Oyama S, Yokota H, Kondoh Y, Kataoka K, Johkoh T, Fukuoka J, Hashimoto N,Sakamoto K, Shiratori Y, Hasegawa Y
  • 雑誌名: Respirology 巻: 27 号: 9 ページ: 739-746
  • DOI: 10.1111/resp.14310
  • 査読あり
• [雑誌論文] CINS: Cell Interaction Network inference from Single cell expression data (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuan Ye、Cosme Carlos、Adams Taylor Sterling、Schupp Jonas、Sakamoto Koji、Xylourgidis Nikos、Ruffalo Matthew、Li Jiachen、Kaminski Naftali、Bar-Joseph Ziv
  • 雑誌名: PLOS Computational Biology 巻: 18 号: 9 ページ: e1010468-e1010468
  • DOI: 10.1371/journal.pcbi.1010468
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] BMP3b Is a Novel Antifibrotic Molecule Regulated by Meflin in Lung Fibroblasts (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Atsushi、Sakamoto Koji、Nakahara Yoshio、Enomoto Atsushi、Hino Jun、Ando Akira、Inoue Masahide、Shiraki Yukihiro、Omote Norihito、Kusaka Masahiro、Fukihara Jun、Hashimoto Naozumi
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 巻: 67 号: 4 ページ: 446-458
  • DOI: 10.1165/rcmb.2021-0484oc
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Size and surface modification of silica nanoparticles affect the severity of lung toxicity by modulating endosomal ROS generation in macrophages (2021)
  • 著者名/発表者名: Masahide Inoue, Koji Sakamoto, Atsushi Suzuki, Shinya Nakai, Akira Ando, Yukihiko Shiraki, Yoshio Nakahara, Mika Omura, Atsushi Enomoto, Ikuhiko Nakase, Makoto Sawada, Naozumi Hashimoto
  • 雑誌名: Particle and Fibre Toxicology 巻: 18 号: 1 ページ: 21-21
  • DOI: 10.1186/s12989-021-00415-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibroblasts positive for meflin have anti-fibrotic properties in pulmonary fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakahara Y, Hashimoto N, Sakamoto K, Enomoto A, Adams TS, Yokoi T, Omote N, Poli S, Ando A, Wakahara K, Suzuki A, Inoue M, Hara A, Mizutani Y, Imaizumi K, Kawabe T, Rosas IO, Takahashi M, Kaminski N, Hasegawa Y.
  • 雑誌名: European Respiratory Journal 巻: 58 号: 6 ページ: 2003397-2003397
  • DOI: 10.1183/13993003.03397-2020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Long noncoding RNA TINCR is a novel regulator of human bronchial epithelial cell differentiation state. (2021)
  • 著者名/発表者名: Omote N, Sakamoto K, Li Q, Schupp JC, Adams T, Ahangari F, Chioccioli M, DeIuliis G, Hashimoto N, Hasegawa Y, Kaminski N.
  • 雑誌名: Physiol Rep. 巻: 9 号: 3
  • DOI: 10.14814/phy2.14727
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Acute Exacerbation of Pleuroparenchymal Fibroelastosis Secondary to Allogenic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Sakamoto K, Okumura Y, Suzuki A, Mii S, Sato M, Yokoi T, Hashimoto N, Hasegawa Y.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 21 ページ: 2737-2743
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4995-20
  • NAID: 130007934213
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-11-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical burden of immune checkpoint inhibitor-induced pneumonitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Koji、Fukihara Jun、Morise Masahiro、Hashimoto Naozumi
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 58 号: 5 ページ: 305-319
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2020.05.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum mitochondrial DNA predicts the risk of acute exacerbation and progression of idiopathic pulmonary fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Koji、Furukawa Taiki、Yamano Yasuhiko、Kataoka Kensuke、Teramachi Ryo、Walia Anjali、Suzuki Atsushi、Inoue Masahide、Nakahara Yoshio、Ryu Changwan、Hashimoto Naozumi、Kondoh Yasuhiro
  • 雑誌名: European Respiratory Journal 巻: 57 号: 1 ページ: 2001346-2001346
  • DOI: 10.1183/13993003.01346-2020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic Impact and Risk Factors of Immune-Related Pneumonitis in Patients With Non?Small-Cell Lung Cancer Who Received Programmed Death 1 Inhibitors (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukihara Jun、Sakamoto Koji、Koyama Junji、Ito Takayasu、Iwano Shingo、Morise Masahiro、Ogawa Masahiro、Kondoh Yasuhiro、Kimura Tomoki、Hashimoto Naozumi、Hasegawa Yoshinori
  • 雑誌名: Clinical Lung Cancer 巻: 20 号: 6 ページ: 442-450.e4
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2019.07.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repressive role of stabilized hypoxia inducible factor 1α expression on transforming growth factor β‐induced extracellular matrix production in lung cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Ando Akira、Hashimoto Naozumi、Sakamoto Koji、Omote Norihito、Miyazaki Shinichi、Nakahara Yoshio、Imaizumi Kazuyoshi、Kawabe Tsutomu、Hasegawa Yoshinori
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 6 ページ: 1959-1973
  • DOI: 10.1111/cas.14027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reply to “Prognostic Impact and Risk Factors of Immune-Related Pneumonitis in Patients With Non?Small-Cell Lung Cancer Who Received Programmed Death-1 Inhibitors” (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukihara Jun、Sakamoto Koji、Koyama Junji、Ito Takayasu、Iwano Shingo、Morise Masahiro、Ogawa Masahiro、Kondoh Yasuhiro、Kimura Tomoki、Hashimoto Naozumi、Hasegawa Yoshinori
  • 雑誌名: Clinical Lung Cancer 巻: 19 号: 3 ページ: 30330-4
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2019.11.013
  • 査読あり
• [学会発表] Meflin-BMP3b Axis Is a Novel Anti-Fibrotic Pathway Against TGF-βInduced Lung Fibrogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: A. Suzuki , K. Sakamoto , Y. Nakahara , A. Enomoto , J. Hino , A. Ando , M. Inoue , N. Omote , M. Kusaka , J. Fukihara , N. Hashimoto
  • 学会等名: American Thoracic Society 2022 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Increased Circulating Mitochondrial DNA Content Predicts Fatal Complication and Worse Prognosis in Idiopathic Pulmonary Fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: K. Sakamoto, T. Furukawa, Y. Yamano, R. Teramachi, A. Suzuki, Y. Nakahara, M. Inoue, K. Kataoka, N. Hashimoto, Y. Kondoh, Y. Hasegawa
  • 学会等名: American Thoracic Society 2020 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Single-Cell RNAseq of Aging Mouse Lungs Reveals Global and Cell-Specific Inflammatory Aberrations (2020)
  • 著者名/発表者名: C. Cosme Jr., J.E. McDonough, T. Adams, J.C. Schupp, N. Omote, F. Ahangari, G. DeIuliis, K. Sakamoto, N. Kaminski
  • 学会等名: American Thoracic Society 2020 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] The Role of Meflin Expression in Fibroblasts During Development of Pulmonary Fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: N. Hashimoto, Y. Nakahara, K. Sakamoto, A. Enomoto, T. Yokoi, A. Suzuki, M. Inoue, K. Wakahara, Y. Hasegawa
  • 学会等名: American Thoracic Society 2020 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Long Non-Coding RNA TINCR Is a Novel Regulator of Human Bronchial Epithelial Cell Differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: N. Omote, K. Sakamoto, Q. Li, J.C. Schupp, T. Adams, F. Ahangari, M. Chioccioli, N. Hashimoto, Y. Hasegawa, N. Kaminski
  • 学会等名: American Thoracic Society 2020 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Pirfenidone Delays the Prescription of Concomitant Drugs in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Post-Hoc Analysis of Japanese Phase III Clinical Trial (2020)
  • 著者名/発表者名: A. Suzuki, H. Sakaguchi, M. Ebina, A. Azuma, T. Ogura, Y. Taguchi, M. Suga, H. Takahashi, Y. Sugiyama, S. Kudoh, T. Nukiwa , S. Miyazawa, K. Sakamoto, Y. Kondoh
  • 学会等名: American Thoracic Society 2020 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Assessment of circulating mitochondrial DNA as a liquid biomarker in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Koji Sakamoto, Taiki Furukawa, Kensuke Kataoka, Yasuhiro Kondoh, Yoshinori Hasegawa
  • 学会等名: American Thoracic Society 2019 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Loss of lncRNA FENDRR Induces Senescence in Adult Mouse Lungs (2019)
  • 著者名/発表者名: N. Xylourgidis, K. Sakamoto, J. C. Schupp, T. Adams, G. DeIuliis, N. Omote, N. Hashimoto, Y. Hasegawa, N. Kaminski
  • 学会等名: American Thoracic Society 2019 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] TINCR, a Long Intergenic Noncoding RNA Decreased in IPF, Is a Novel Regulator of Airway Epithelial Cell Differentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: N. Omote, K. Sakamoto, Q. Li, J. C. Schupp, T. Adams, F. Ahangari, M. Chioccioli, N. Xylourgidis, G. DeIuliis, N. Hashimoto, Y. Hasegawa, N. Kaminski
  • 学会等名: American Thoracic Society 2019 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Assessment of Circulating Mitochondrial DNA as a Liquid Biomarker in Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Koji Sakamoto
  • 学会等名: 2019 ATS International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Acute exacerbation of pleuroparenchymal fibroelastosis in patient status post hematopoietic stem cell transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Koji Sakamoto
  • 学会等名: 23th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [備考] 特発性肺線維症の病気の進行や急性増悪を予測できる 新規の血液指標（ミトコンドリア DNA）を発見！
  • URL: https://research-er.jp/articles/view/91640