WNK4の下流シグナルの網羅的解析によるメタボリック症候群新規治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 18K15970
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 磯部 清志 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座助教 (80804591)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 脂肪分化 / WNK4 / 3T3-L1 / メタボリックシンドローム / PPARγ / C/EBPα / 塩分感受性高血圧 / WNK４ / ３T3-L1 / リン酸化プロテオミクス / SILAC

研究成果の概要

本態性高血圧やメタボリック症候群（MetS）といった生活習慣病は、本邦疫学調査によれば男性の約25％、女性の10％程度が罹患するとされ、心腎血管障害の危険因子として知られている。MetSは臨床的に極めて重要な治療ターゲットである事に疑いはない。生理的にも血圧制御に重要な役割を果たすWith no lysin kinase (WNK)は、白色脂肪細胞において脂肪分化を制御していることを発見した。本研究ではWNK4 KO細胞を作成し、その形質を解析すること、また質量分析を行うことでWNK4シグナルのより詳細なシグナル解析を行うことを目標したもので、新たなシグナルを発見することに成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

メタボリック症候群（MetS）は高血圧・肥満・耐糖能異常を三徴とする国民病であり、重大な心血管合併症との強い因果関係をもつ。塩分感受性高血圧発症に重要な働きを示すことが明らかになっているWNKキナーゼシグナルは、これまでの研究と本研究から脂肪細胞分化に関しても重要な働きをしていることが明らかになっている。このWNKキナーゼの細胞内シグナルを詳細に分析することにより新たな治療薬開発へとつながることが期待される。そしてMetSを未然に防ぐことは、健康寿命延長とともに医療費の抑制に大きく貢献することになる。

研究成果

• [雑誌論文] Renal TNFα activates the WNK phosphorylation cascade and contributes to salt-sensitive hypertension in chronic kidney disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Furusho T, Sohara E, Mandai S, Kikuchi H, Takahashi N, Fujimaru T, Hashimoto H, Arai Y, Ando F, Zeniya M, Mori T, Susa K, Isobe K, Nomura N, Yamamoto K, Okado T, Rai T, Uchida S
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 97 号: 4 ページ: 713-727
  • DOI: 10.1016/j.kint.2019.11.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] CRISPR-Cas9/phosphoproteomics identifies multiple noncanonical targets of myosin light chain kinase (2020)
  • 著者名/発表者名: Isobe Kiyoshi、Raghuram Viswanathan、Krishnan Laya、Chou Chung-Lin、Yang Chin-Rang、Knepper Mark A.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: 318 号: 3 ページ: F600-F616
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00431.2019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nationwide in-hospital mortality following major fractures among hemodialysis patients and the general population: An observational cohort study (2020)
  • 著者名/発表者名: Mandai Shintaro、Sato Hidehiko、Iimori Soichiro、Naito Shotaro、Tanaka Haruna、Ando Fumiaki、Susa Koichiro、Isobe Kiyoshi、Mori Takayasu、Nomura Naohiro、Sohara Eisei、Okado Tomokazu、Uchida Shinichi、Fushimi Kiyohide、Rai Tatemitsu
  • 雑誌名: Bone 巻: 130 ページ: 115122-115122
  • DOI: 10.1016/j.bone.2019.115122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tacrolimus ameliorates the phenotypes of type 4 Bartter syndrome model mice through activation of sodium?potassium?2 chloride cotransporter and sodium?chloride cotransporter (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuura Yoshiaki、Nomura Naohiro、Shoda Wakana、Mori Takayasu、Isobe Kiyoshi、Susa Koichiro、Ando Fumiaki、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 517 号: 2 ページ: 364-368
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.07.086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tolvaptan activates the Nrf2/HO-1 antioxidant pathway through PERK phosphorylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiki Tamami、Ando Fumiaki、Murakami Kana、Isobe Kiyoshi、Mori Takayasu、Susa Koichiro、Nomura Naohiro、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 9245-9245
  • DOI: 10.1038/s41598-019-45539-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Failure to sense energy depletion may be a novel therapeutic target in chronic kidney disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi H, Sasaki E, Nomura N, Mori T, Minamishima YA, Yoshizaki Y, Takahashi N, Furusho T, Arai Y, Mandai S, Yamashita T, Ando F, Maejima Y, Isobe K, Okado T, Rai T, Uchida S, Sohara E
  • 雑誌名: Kidney international 巻: 95 号: 1 ページ: 123-137
  • DOI: 10.1016/j.kint.2018.08.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metformin increases urinary sodium excretion by reducing phosphorylation of the sodium-chloride cotransporter (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Hiroko、Nomura Naohiro、Shoda Wakana、Isobe Kiyoshi、Kikuchi Hiroaki、Yamamoto Kouhei、Fujimaru Takuya、Ando Fumiaki、Mori Takayasu、Okado Tomokazu、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 85 ページ: 23-31
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2018.02.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased KLHL3 expression is involved in the pathogenesis of pseudohypoaldosteronism type II caused by cullin 3 mutation in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Araki Y, Mori T, Sasaki E, Kasagi Y, Isobe K, Susa K, Inoue Y, Bomont P, Okado T, Rai T, Uchida S, Sohara E
  • 雑誌名: Clinical and experimental nephrology 巻: 22 号: 6 ページ: 1251-1257
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1593-z
  • 査読あり / 国際共著