医原性リンパ増殖性疾患の遺伝子変異解析による病態解明および治療反応性の予測

• 研究課題/領域番号: 18K16076
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 日下部 学 筑波大学, 医学医療系, 講師 (40804381)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 悪性リンパ腫 / 医原性リンパ増殖性疾患 / 次世代シーケンス / 遺伝子変異 / 自己免疫疾患 / メソトレキセート / シーケンス / 予後予測

研究成果の概要

64例のOIIA-LPDを同定した。リンパ節生検での組織型、免疫抑制剤内服開始の契機となった自己免疫疾患、免疫抑制剤中止の有無、免疫抑制剤中止後の反応、化学療法の有無、化学療法への反応性、生命予後などの臨床情報を抽出し、解析した。組織型の割合は既報と同様にDLBCLが約半数、ホジキンリンパ腫が約1/3であった。シーケンス解析対象としての新鮮凍結結標本の全て、FFPE標本の約半数でゲノムDNAを抽出することが可能であった。リンパ系腫瘍関連412遺伝子を標的としたシーケンスライブラリを作製し、HiSeq 4000にてシーケンスを行なった。今後、シーケンス結果、臨床情報を用いて解析を行う予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

自己免疫疾患に罹患した患者の治療薬としてメソトレキセートなどの免疫抑制剤は広く用いられている。そのような免疫抑制剤を内服している患者の一部にリンパ増殖性疾患という悪性リンパ腫に類似した病態を示すことがある。本研究はそのようなリンパ増殖性疾患(OIIA-LPD)を対象として、その組織型や免疫抑制剤中止への反応、抗がん剤を用いた化学療法の必要性などの情報を収集した。また診断の根拠となった臨床検体を材料として遺伝子変異を解析した。これらの結果を統合することでOIIA-LPDの臨床像や病態を明らかにすることを目的とした。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular pathogenesis of progression to myeloid leukemia from TET-insufficient status. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shrestha R, Sakata-Yanagimoto M, Maie K, Oshima M, Ishihara M, Suehara Y, Fukumoto K,1 Nakajima-Takagi Y, Matsui H, Kato T, Muto H, Sakamoto T, Kusakabe M, Nannya Y, Makishima H, Ueno H, Saiki R, Ogawa S, Chiba K, Shiraishi Y, Miyano S, Mouly E, Bernard OA, Inaba T, Koseki H, Iwama A, Chiba S
  • 雑誌名: Blood Adv. 巻: 4(5) 号: 5 ページ: 845-854
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2019001324
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dasatinib is an effective treatment for angioimmunoblastic T-cell lymphoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nguyen TB, Sakata-Yanagimoto M, Fujisawa M, Tanzima Nuhat S, Miyoshi H, Nannya Y, Hashimoto K, Fukumoto K, Bernard OA, Kiyoki Y, Ishitsuka K, Momose H, Sukegawa S, Shinagawa A, Suyama T, Sato Y, Nishikii H, Obara N, Kusakabe M, Yanagimoto S, Ogawa S, Ohshima K, Chiba S.
  • 雑誌名: Cancer Res. 2020. 巻: - 号: 9 ページ: 1875-1884
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-2787
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Occurrence of T-cell and NK-cell subsets with less well-recognized phenotypes in peripheral blood submitted for routine flow cytometry analysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hill Ainsleigh J.、Zhang Chaoran、Kusakabe Manabu、Gowing Kevin、Wang Xuehai、Brinkman Ryan R.、Weng Andrew P.、Craig Jeffrey W.
  • 雑誌名: Cytometry Part B: Clinical Cytometry 巻: - 号: 2 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1002/cyto.b.21876
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Single Cell Phenotypic Profiling of 27 DLBCL Cases Reveals Marked Intertumoral and Intratumoral Heterogeneity (2019)
  • 著者名/発表者名: Nissen MD、Kusakabe M、Wang X、Simkin G、Gracias D、Tyshchenko K、Hill A、Meskas J、Hung S、Chavez EA、Ennishi D、Aoki T、Sarkozy C、Connors JM、Farinha P、Slack GW、Gascoyne RD、Brinkman RR、Scott DW、Steidl C、Weng AP
  • 雑誌名: Cytometry Part A 巻: - 号: 6 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1002/cyto.a.23919
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Synthetic modeling reveals HOXB genes are critical for the initiation and maintenance of human leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Kusakabe M、Sun AC、Tyshchenko K、Wong R、Nanda A、Shanna C、Gusscott S、Chavez EA.、Lorzadeh A、Zhu A、Hill A、Hung S、Brown S、Babaian A、Wang X、Holt RA、Steidl C、Karsan A、Humphries RK、Eaves CJ、Hirst M、Weng AP
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1038/s41467-019-10510-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mutations found in cell-free DNAs of patients with malignant lymphoma at remission can derive from clonal hematopoiesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Suehara Y, Sakata-Yanagimoto M, Hattori K, Kusakabe M, Nanmoku T, Sato T, Noguchi M, Chiba S
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 110(10) 号: 10 ページ: 3375-3381
  • DOI: 10.1111/cas.14176
  • NAID: 120007133006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The prognosis of disseminated intravascular coagulation associated with hematologic malignancy and its response to recombinant human thrombomodulin (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurita Naoki、Sakamoto Tatsuhiro、Kato Takayasu、Kusakabe Manabu、Yokoyama Yasuhisa、Nishikii Hidekazu、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Obara Naoshi、Hasegawa Yuichi、Chiba Shigeru
  • 雑誌名: Thrombosis Research 巻: 173 ページ: 57-64
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2018.11.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Durable Leukemic Remission and Autologous Marrow Recovery with Random Chromosomal Abnormalities after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Chronic Lymphocytic Leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishikii Hidekazu、Kurita Naoki、Shinagawa Atsushi、Sakamoto Tatsuhiro、Kusakabe Manabu、Yokoyama Yasuhisa、Kato Takayasu、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Obara Naoshi、Hasegawa Yuichi、Nakamura Naoya、Chiba Shigeru
  • 雑誌名: Case Reports in Hematology 巻: 2019 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1155/2019/9710790
  • NAID: 120007128070
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 維持透析患者の開心術前後にロミプロスチムで治療した特発性血小板減少性紫斑病 (2019)
  • 著者名/発表者名: 錦井 秀和、栗田 尚樹、日下部 学、横山 泰久、加藤 貴康、坂田（柳元） 麻実子、小原 直、長谷川 雄一、千葉 滋
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 60 号: 1 ページ: 28-32
  • DOI: 10.11406/rinketsu.60.28
  • NAID: 130007590727
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Unprecedented Case of p190 BCR-ABL Chronic Myeloid Leukemia Diagnosed during Treatment for Multiple Myeloma: A Case Report and Review of the Literature (2018)
  • 著者名/発表者名: Miki Kosuke、Obara Naoshi、Makishima Kenichi、Sakamoto Tatsuhiro、Kusakabe Manabu、Kato Takayasu、Kurita Naoki、Nishikii Hidekazu、Yokoyama Yasuhisa、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Hasegawa Yuichi、Chiba Shigeru
  • 雑誌名: Case Reports in Hematology 巻: 2018 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1155/2018/7863943
  • NAID: 120007128268
  • 査読あり
• [雑誌論文] High efficacy of eculizumab treatment for fulminant hemolytic anemia in primary cold agglutinin disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Makishima Kenichi、Obara Naoshi、Ishitsuka Kantaro、Sukegawa Shinichiro、Suma Sakurako、Kiyoki Yusuke、Baba Naoko、Sakamoto Tatsuhiro、Kato Takayasu、Kusakabe Manabu、Nishikii Hidekazu、Kurita Naoki、Yokoyama Yasuhisa、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Hasegawa Yuichi、Chiba Shigeru
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 98 号: 4 ページ: 1031-1032
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3521-4
  • NAID: 120007128039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic evidence implies that primary and relapsed tumors arise from common precursor cells in primary central nervous system lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Hattori Keiichiro、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Kusakabe Manabu、Nanmoku Toru、Suehara Yasuhito、Matsuoka Ryota、Noguchi Masayuki、Yokoyama Yasuhisa、Kato Takayasu、Kurita Naoki、Nishikii Hidekazu、Obara Naoshi、Takano Shingo、Ishikawa Eiichi、Matsumura Akira、Muratani Masafumi、Hasegawa Yuichi、Chiba Shigeru
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 1 ページ: 401-407
  • DOI: 10.1111/cas.13848
  • NAID: 120007128280
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm arising from clonal hematopoiesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Suma Sakurako、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Nguyen Tran B.、Hattori Keiichiro、Sato Taiki、Noguchi Masayuki、Nannya Yasuhito、Ogawa Seishi、Watanabe Rei、Fujimoto Manabu、Nakamura Naoya、Kusakabe Manabu、Nishikii Hidekazu、Kato Takayasu、Chiba Shigeru
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 108 号: 4 ページ: 447-451
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2461-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Liquid biopsy for the identification of intravascular large B-cell lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Suehara Yasuhito、Sakata-Yanagimoto Mamiko、et al
  • 雑誌名: Hematologica 巻: in press 号: 6 ページ: e241-e244
  • DOI: 10.3324/haematol.2017.178830
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Droplet digital PCR assay and PNA-LNA clamp method for RHOA mutation detection in angioimmunoblastic T-cell lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanzima Nuhat S, Sakata-Yanagimoto M, Komori D, Hattori K, Suehara Y, Fukumoto K, Fujisawa M, Kusakabe M, Matsue K, Wakamatsu H, Shimadzu M, Chiba S
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: - 号: 5 ページ: 1682-1689
  • DOI: 10.1111/cas.13557
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] アザシチジンが有効であった慢性骨髄単球性白血病合併の芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍 (2018)
  • 著者名/発表者名: 助川 慎一郎、横山 泰久、錦井 秀和、加藤 貴康、日下部 学、栗田 尚樹、小原 直、長谷川 雄一、千葉 滋、坂田（柳元） 麻実子、松岡 亮太、百瀬 春佳、清木 祐介、野口 雅之、中村 直哉、渡辺 玲、藤本 学
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 号: 12 ページ: 2567-2573
  • DOI: 10.11406/rinketsu.59.2567
  • NAID: 130007554669
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [学会発表] Targeted sequencing and IgH rearrangement status revealed branching evolution pattern of SMZL and DLBCL (2019)
  • 著者名/発表者名: Manabu Kusakabe
  • 学会等名: The 10th JSH INTERNATIONAL SYMPOSIUM 2019 in Ise-Shima
  • 国際学会
• [学会発表] Clinicopathological Analysis of “Other Iatrogenic Immunodeficiency-Associated Lymphoproliferative Disorders” Reveals a Favorable Outcome Independent of the Effectiveness of Methotrexate Discontinuation in Autoimmune Disease Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kaji
  • 学会等名: 61st ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会