成人急性リンパ性白血病における年齢依存的な染色体転座とその発症機序に関する研究

• 研究課題/領域番号: 18K16103
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 安田 貴彦 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター), その他部局等, 分子診断研究室長 (20723977)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 融合遺伝子 / 年齢依存的 / 急性リンパ性白血病 / AYA / RNA-seq / breakpoint / 染色体転座 / RAG / AID

研究成果の概要

急性リンパ性白血病（ALL）は融合遺伝子が腫瘍の発症に大きな役割を担う。また、融合遺伝子の種類やその頻度は年齢依存的に変動することが知られ、例えば小児期ではETV6-RUNX1が、成人ではBCR-ABL1が好発する。我々は、JALSG（日本成人白血病共同研究グループ）で実施されたALL202-U研究とALL202-O研究の両コホートのサンプルを用いて、RNAシーケンスを行い、網羅的に融合遺伝子の検出を行った。その結果、日本人成人における融合遺伝子の種類ならびにその頻度の全貌を明らかにし、さらに発症年齢と融合遺伝子の関連性も明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

融合遺伝子とその年齢の関連性を解析したところ、DUX4 融合遺伝子とMEF2D 融合遺伝子はAYA世代（15-39歳）で好発する一方、Ph-like ALL（キナーゼ関連融合遺伝子）とZNF384融合遺伝子はAYAと成人（40-64歳）の両世代に均等に発症することが明らかとなった。これらの融合遺伝子がなぜ年齢依存性を示すか、ゲノム上の融合点の特徴から解明を目指した。DUX4融合遺伝子の融合点付近には、RAGが認識するコンセンサス配列が確認されたが、それ以外の他の融合遺伝子には特徴的な配列は確認されなかった。年齢依存的に融合遺伝子が発症するメカニズムの解明に向けて、更なるアプローチが必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Genomic analysis of multiple myeloma using targeted capture sequencing in the Japanese cohort. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanamori T, Sanada M, Ri M, Ueno H, Nishijima D, Yasuda T, Tachita T, Narita T, Kusumoto S, Inagaki A, Ishihara R, Murakami Y, Kobayashi N, Shiozawa Y, Yoshida K, Nakagawa MM, Nannya Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Horibe K, Handa H, Ogawa S, Iida S.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: - 号: 5 ページ: 755-763
  • DOI: 10.1111/bjh.16720
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ZNF384-fusion proteins have high affinity for the transcriptional coactivator EP300 and aberrant transcriptional activities. (2019)
  • 著者名/発表者名: 3.Yamamoto H, Hayakawa F, Yasuda T, Odaira K, Minamikawa Y, Tange N, Hirano D,Kojima Y, Morishita T, Tsuzuki S, Naoe T, Kiyoi H.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 593 号: 16 ページ: 2151-2161
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13506
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 造血器腫瘍領域におけるプレシジョン・メディシン (2019)
  • 著者名/発表者名: 安田 貴彦、堀部 敬三
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 60 号: 9 ページ: 1386-1395
  • DOI: 10.11406/rinketsu.60.1386
  • NAID: 130007724644
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chromosomal translocation-mediated evasion from miRNA induces strong MEF2D fusion protein expression, causing inhibition of PAX5 transcriptional activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirano D, Hayakawa F, Yasuda T, Tange N, Yamamoto H, Kojima Y, Morishita T, Imoto N, Tsuzuki S, Mano H, Naoe T, Kiyoi H.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 13 ページ: 2263-2274
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0573-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional landscape of B cell precursor acute lymphoblastic leukemia based on an international study of 1,223 cases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Li JF, Dai YT, Kubota Y, Kiyoi H, Matsumura I, Miyazaki Y, Olsson L, Tan AM, Ariffin H, Chen J, Takita J, Yasuda T, Mano H, Johansson B, Yang JJ, Yeoh AE, Hayakawa F, Chen Z, Pui CH, Fioretos T, Chen SJ, Huang JY.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 115 号: 50
  • DOI: 10.1073/pnas.1814397115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcriptional activities of DUX4 fusions in B-cell acute lymphoblastic leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Yosuke、Kawazu Masahito、Yasuda Takahiko、Tamura Miki、Hayakawa Fumihiko、Kojima Shinya、Ueno Toshihide、Kiyoi Hitoshi、Naoe Tomoki、Mano Hiroyuki
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 103 号: 11 ページ: 522-526
  • DOI: 10.3324/haematol.2017.183152
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 造血器腫瘍におけるプレシジョン・メディシン (2019)
  • 著者名/発表者名: 安田貴彦
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] がん領域におけるクリニカルシーケンスのための臨床ゲノム情報データベースの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 俊樹, 濱野 康司, 山本 松雄, 安田 貴彦, 真田 昌, 永井 宏和, 堀部 敬三
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] がん領域におけるクリニカルシーケンスのための臨床ゲノム情報デー タベースの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 俊樹、安田 貴彦、真田 昌、永井 宏和、堀部 敬三
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Novel Molecular pathogenesis and therapeutic target in acute erythroid leukemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kanamori, Masashi Sanada, Dai Nishijima, Takahiko Yasuda
  • 学会等名: Congress of the European Hematology Association (EHA24)
  • 国際学会
• [学会発表] Genomic and Clinical Characterization of Adult Ph-Negative B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahiko Yasuda, Dai Nishijima, Shinya Kojima, Masahito Kawazu, Toshihide Ueno, Shinobu Tsuzuki, Hitoshi Kiyoi, Itaru Matsumura, Yasushi Miyazaki, Keizo Horibe, Hiroyuki Mano, Tomoki Naoe, Masashi Sanada, Fumihiko Hayakawa
  • 学会等名: 60th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] 成人B細胞性急性リンパ性白血病のゲノム学的・臨床的な特徴 (2018)
  • 著者名/発表者名: 安田 貴彦, 西島 大, 小島 進也, 河津 正人, 上野 敏秀, 都築 忍, 清井 仁, 松村 到, 宮崎 泰司, 堀部 敬三, 間野 博行, 直江 知樹, 眞田 昌, 早川 文彦
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] ZNF384-Fusion Proteins Have High Affinity to EP300, Which Increases Their Transcriptional Activities. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Yamamoto, Fumihiko Hayakawa, Takahiko Yasuda, Yuka Minamikawa, Naoyuki Tange, Daiki Hirano, Yuki Kojima, Takanobu Morishita, Shinobu Tsuzuki, Hiroyuki Mano, Tomoki Naoe and Hitoshi Kiyoi
  • 学会等名: 60th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] ZNF384融合遺伝子による急性リンパ性白血病発症機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本 秀行, 早川 文彦, 安田 貴彦, 南川 友香, 丹下 直幸, 平野 大希, 小島 勇貴, 森下 喬允, 都築 忍, 間野 博行, 直江 知樹, 清井 仁
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] DUX4-IGH融合遺伝子陽性B細胞急性リンパ性白血病における転写活性解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中 庸介, 河津 正人, 安田 貴彦, 早川 文彦, 清井 仁, 直江 知樹, 間野 博行
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会