破骨細胞の分化と機能を阻害する低分子化合物の関節リウマチ治療への応用

• 研究課題/領域番号: 18K16161
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 前田 和洋 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (50548849)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 関節リウマチ / 炎症性サイトカイン / 破骨細胞 / 骨吸収 / Wnt

研究成果の概要

分泌型糖タンパクのWnt5aは、受容体型チロシンキナーゼであるRor2を介し RANKLにより誘導される破骨細胞分化と機能を促進する。関節リウマチ(RA)滑膜 にはWnt5a が過剰に発現している。RAによる骨破壊を抑制する目的で、RAモデルに対し、Ror2の下流のキナーゼを阻害する低分子化合物の投与実験を行った。その結果、低分子化合物投与群はコントロールの化合物投与群と比較して有意に骨関節破壊が抑制されることが明らかとなった。本経路が、関節リウマチの骨関節破壊に対する分子標的となる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本経路は炎症性サイトカインやmatrix metalloproteinase(MMP)の産生にも関与するとの報告が散見される。現在、RAの治療は生物学的製剤が用いられているが、そのほとんどは炎症性サイトカインを標的としたものである。骨代謝、炎症性サイトカイン産生および MMP産生の3つに共通した経路を分子標的とすることは、骨破壊、炎症による痛みおよび軟骨破壊のそれぞれの病態を改善させるのに有用と考える。

研究成果

• [雑誌論文] Inflammation and Bone Metabolism in Rheumatoid Arthritis: Molecular Mechanisms of Joint Destruction and Pharmacological Treatments. (2022)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Yoshida K, Nishizawa T, Otani K, Yamashita Y, Okabe H, Hadano Y, Kayama T, Kurosaka D, Saito M.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 23 号: 5 ページ: 2871-2871
  • DOI: 10.3390/ijms23052871
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ex Vivo Gene Therapy Treats Bone Complications of Mucopolysaccharidosis Type II Mouse Models through Bone Remodeling Reactivation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Wada M, Shimada Y, Iizuka S, Ishii N, Hiraki H, Tachibana T, Maeda K, Saito M, Arakawa S, Ishimoto T, Nakano T, Ida H, Ohashi T, Kobayashi H.
  • 雑誌名: Mol Ther Methods Clin Dev. 巻: 19 ページ: 261-274
  • DOI: 10.1016/j.omtm.2020.09.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of carpal tunnel syndrome caused by giant gouty tophi: The usefulness of DECT for the diagnosis, preoperative planning, and postoperative evaluation of atypical cases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Maeda, Hiroyuki Chino, Tadashi Tokashiki, Jun Udaka, Yuya Okutsu, Mitsuhito Yukawa, Makoto Mitsuhashi, Naoya Inagaki, Hirofumi Osumi, Yuji Nagamine, Tetsuro Nishizawa, Tomohiro Kayama, Takeshi Fukuda, Kunihiko Fukuda, Hiroya Ojiri, Keishi Marumo
  • 雑誌名: Mod Rheumatol Case Rep. 巻: 3 号: 2 ページ: 165-171
  • DOI: 10.1080/24725625.2019.1596547
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Regulation of Bone Metabolism and Disorders by Wnt Signaling. (2019)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Kobayashi Y, Koide M, Uehara S, Okamoto M, Ishihara A, Kayama T, Saito M, Marumo K
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 20 号: 22 ページ: 5525-5525
  • DOI: 10.3390/ijms20225525
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 健診に必要な骨代謝・骨粗鬆症の知識 骨粗鬆症の基礎知識・問診すべき事項・診察のコツ (2019)
  • 著者名/発表者名: 前田 和洋、斎藤 充、荒川翔太郎、丸毛 啓史
  • 雑誌名: 総合健診 巻: 46 ページ: 523-527
• [雑誌論文] 健診に必要な骨代謝・骨粗鬆症の知識 骨粗鬆症の診断・骨評価と骨質評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前田 和洋、斎藤 充、荒川翔太郎、丸毛 啓史
  • 雑誌名: 総合健診 巻: 46 ページ: 587-592
• [雑誌論文] 神経鞘腫核出術後に神経脱落症状をきたす危険因子の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前田 和洋、千野 博之、宇髙 潤、湯川 充人、奥津 裕也、丸毛 啓史
  • 雑誌名: 日手会誌 巻: 35 ページ: 497-500
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【腎と透析ベッドサイド検査事典】 (第6章)CKD-MBD関連検査 デオキシピリジノリン (2018)
  • 著者名/発表者名: 前田 和洋、斎藤 充、丸毛 啓史
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 84 suppl ページ: 206-207
• [雑誌論文] 【CKD-MBDガイドラインを再考する-KDIGOガイドライン改訂を受けて】 整形外科医からみたCKD-MBD (2018)
  • 著者名/発表者名: 前田 和洋、 斎藤 充、 丸毛 啓史
  • 雑誌名: 腎と骨代謝 巻: 31 ページ: 233-238
• [学会発表] 手指の発生に関与する分子群による骨代謝制御 -この遠くて近きもの- (2019)
  • 著者名/発表者名: 前田和洋
  • 学会等名: 第62回東京手・肘の外科研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 神経鞘腫核出術後に神経脱落症状をきたす危険因子の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前田和洋、千野博之、宇高潤、奥津裕也、湯川充人、三橋真、丸毛啓史
  • 学会等名: 第61回日本手外科学会
• [学会発表] RANKLの発見と臨床応用の現状 次の一手と今後の課題まで (2018)
  • 著者名/発表者名: 前田和洋
  • 学会等名: 骨粗鬆症治療セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] RANKLの発見が私たちに齎した事と今後の課題 -関節リウマチの適応拡大からステロイド骨粗鬆症の治療まで- (2018)
  • 著者名/発表者名: 前田和洋
  • 学会等名: 2018年板橋・豊島整形外科フォーラム
  • 招待講演
• [図書] 『ファーマナビゲーター（抗スクレロスチン抗体編）』 ９．骨折治癒過程に対する抗スクレロスチン抗体の作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前田和洋、斎藤充、丸毛啓史
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 『今日の整形外科 治療指針 第8版』 第７章 骨系統疾患、代謝性骨疾患 ■代謝性骨疾患、その他 骨Paget病 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前田和洋
  • 出版者: 医学書院
• [図書] おとなの病気は、ぼくらが予防！未来の健康防衛隊 吉澤譲治 監修 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前田和洋
  • 総ページ数: 241
  • 出版者: 保育社
  • ISBN: 9784586085996
• [備考] 東京慈恵会医科大学 整形外科学講座 関節リウマチ班
  • URL: http://jikeiseikei.com/orthopedics/rheumatism/