2型糖尿病における褐色脂肪組織の再生を促す生理活性因子の解明

• 研究課題/領域番号: 18K16208
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 阪口 雅司 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (90625774)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 糖尿病 / インスリン抵抗性 / 褐色脂肪組織 / インスリンシグナル / ミトコンドリア / 再生 / 肥満 / ２型糖尿病 / 2型糖尿病 / インスリン受容体 / 臓器連関

研究成果の概要

本研究で見出した褐色脂肪細胞活性化因子BAFは肝臓由来の生理活性因子として、褐色脂肪前駆細胞に対して、in vitroで増殖及び分化を促進する働きをもち、ミトコンドリア活性の亢進や、熱産生誘導に機能していると考えられる。また、BAFは、白色脂肪細胞に対しても働き、その際にはベージュ化を誘導することが示された。現在、肝臓特異的BAFの過剰発現Tgマウスを用いて、褐色脂肪組織のミトコンドリア機能、熱産生能そして耐糖能に関する解析を進めている。BAFは肝臓由来の生理活性因子として、褐色脂肪前駆細胞の増殖及び成熟褐色脂肪細胞におけるミトコンドリア活性、熱産生や耐糖能改善に機能している可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

BAFはメタボリックシンドロームにおける肝臓‐脂肪の臓器連関に深く関わっていると考えられ、糖尿病治療の新規分子標的として期待できる。BAFの作用機序の解明をすすめると同時に、in vivoでの機能解析をすすめていくことで、今後の臨床応用への展望を開く可能性がある。本成果報告として、褐色脂肪前駆細胞の増殖及び再生を誘導する新規生理活性因子を網羅的に検索し、候補分子BAFを確定することができた。今後、褐色脂肪細胞前駆細胞の分化、増殖を誘導する因子（BAF）の作用機序を明らかにしていきたい。

研究成果

• [雑誌論文] The Amount of Residual Incretin Regulates the Pancreatic β-cell Function and Glucose Homeostasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Kitano S, Miyakawa N, Watanabe T, Goto R, Sato M, Hanatani S, Sakaguchi M, Igata M, Kawashima J, Motoshima H, Matsumura T, Araki E.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 9 ページ: 1433-1442
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6026-20
  • NAID: 130008033306
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-05-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leptin Receptor Signaling Regulates Protein Synthesis Pathways and Neuronal Differentiation in Pluripotent Stem Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Gupta Manoj K.、Vethe Heidrun、Softic Samir、Rao Tata Nageswara、Wagh Vilas、Shirakawa Jun、Barsnes Harald、Vaudel Marc、Takatani Tomozumi、Kahraman Sevim、Sakaguchi Masaji、Martinez Rachael、Hu Jiang、Bj?rlykke Yngvild、Raeder Helge、Kulkarni Rohit N.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 15 号: 5 ページ: 1067-1079
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2020.10.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rapid and dramatic glucose‐lowering effect of bromocriptine in an inadequately controlled type2 diabetes patient with prolactinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Igata Motoyuki、Yagi Yoshitaka、Hanatani Satoko、Sakaguchi Masaji、Ishii Norio、Yoshinaga Kayo、Kawashima Junji、Motoshima Hiroyuki、Araki Eiichi
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 号: 4 ページ: 668-671
  • DOI: 10.1111/jdi.13369
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of the PI 3-kinase pathway disrupts the unfolded protein response and reduces sensitivity to ER stress-dependent apoptosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Winnay JN, Solheim MH, Sakaguchi M, Njolstad PR, Kahn CR.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 34 号: 9 ページ: 12521-12532
  • DOI: 10.1096/fj.202000892r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 12-Lipoxygenase Regulates Cold Adaptation and Glucose Metabolism by Producing the Omega-3 Lipid 12-HEPE from Brown Fat. (2019)
  • 著者名/発表者名: Leiria LO, Wang CH, Lynes MD, Yang K, Shamsi F, Sato M, Sugimoto S, Chen EY, Bussberg V, Narain NR, Sansbury BE, Darcy J, Huang TL, Kodani SD, Sakaguchi M, Rocha AL, Schulz TJ, Bartelt A, Hotamisligil GS, Hirshman MF, van Leyen K, Goodyear LJ, Bluher M, Cypess AM, Kiebish MA, Spite M, Tseng YH.
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 30 号: 4 ページ: 768-783
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2019.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of p110a subunit of PI3-kinase in skeletal muscle mitochondrial homeostasis and metabolism. (2019)
  • 著者名/発表者名: Li ME, Lauritzen HPMM, O'Neill BT, Wang CH, Cai W, Brandao BB, Sakaguchi M, Tao R, Hirshman MF, Softic S, Kahn CR.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 3412-3412
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11265-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of the efficacy and safety of once-daily insulin degludec/insulin aspart (IDegAsp) and long-acting second-generation basal insulin (insulin degludec and insulin glargine 300 units/mL) in insulin-naïve Japanese adults with type 2 diabetes: a pilot, randomized, controlled study (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimoda Seiya、Sakamoto Wakana、Hokamura Ayaka、Matsuo Yasuto、Sekigami Taiji、Ichimori Shinji、Iwashita Shinsuke、Ishii Norio、Otsu Kae、Yoshimura Ryohei、Nishiyama Toshihiko、Sakaguchi Masaji、Nishida Kenro、Araki Eiichi
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 66 号: 8 ページ: 745-752
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ19-0179
  • NAID: 130007696455
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mineralocorticoid Receptor May Regulate Glucose Homeostasis through the Induction of Interleukin-6 and Glucagon-Like peptide-1 in Pancreatic Islets (2019)
  • 著者名/発表者名: Goto Rieko、Kondo Tatsuya、Ono Kaoru、Kitano Sayaka、Miyakawa Nobukazu、Watanabe Takuro、Sakaguchi Masaji、Sato Miki、Igata Motoyuki、Kawashima Junji、Motoshima Hiroyuki、Matsumura Takeshi、Shimoda Seiya、Araki Eiichi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 8 号: 5 ページ: 674-674
  • DOI: 10.3390/jcm8050674
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FoxK1 and FoxK2 in insulin regulation of cellular and mitochondrial metabolism. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi M, Cai W, Wang CH, Cederquist CT, Damasio M, Homan EP, Batista T, Ramirez AK, Gupta MK, Steger M, Wewer Albrechtsen NJ, Singh SK, Araki E, Mann M, Enerback S, Kahn CR.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 10 号: 1 ページ: 1582-1582
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09418-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multi-dimensional Transcriptional Remodeling by Physiological Insulin In Vivo. (2019)
  • 著者名/発表者名: Batista TM, Garcia-Martin R, Cai W, Konishi M, O'Neill BT, Sakaguchi M, Kim JH, Jung DY, Kim JK, Kahn CR.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 12 号: 12 ページ: 3429-3443
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.02.081
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Membrane metallo-endopeptidase (Neprilysin) regulates inflammatory response and insulin signaling in white preadipocytes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ramirez AK, Dankel S, Cai W, Sakaguchi M, Kasif S, Kahn CR.
  • 雑誌名: Mol Metab. 巻: 22 ページ: 21-36
  • DOI: 10.1016/j.molmet.2019.01.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of hepatic HSP72 on insulin signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitano Sayaka、Kondo Tatsuya、Matsuyama Rina、Ono Kaoru、Goto Rieko、Takaki Yuki、Hanatani Satoko、Sakaguchi Masaji、Igata Motoyuki、Kawashima Junji、Motoshima Hiroyuki、Matsumura Takeshi、Kai Hirofumi、Araki Eiichi
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: 316 号: 2 ページ: E305-E318
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00215.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TGF-β2 is an exercise-induced adipokine that regulates glucose and fatty acid metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Alves C, Stanford K, Middelbeek R, Nigro P, Ryan R, Xue R, Sakaguchi M, Lynes M, So K, Mul J, Lee M. Y, Balan E, Pan H, Dreyfuss J, Hirshman M, Azhar M, Hannukainen J, Kalliokoski K, Nielsen S, Pedersen B, Kahn C.R, Tseng YH, Nuutila P, Goodyear L.
  • 雑誌名: Nat Metab. 巻: 1 号: 2 ページ: 291-293
  • DOI: 10.1038/s42255-018-0030-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Insulin regulates astrocyte gliotransmission and modulates behavior. (2018)
  • 著者名/発表者名: Cai W, Xue C, Sakaguchi M, Konishi M, Shirazian A, Ferris HA, Li ME, Yu R, Kleinridders A, Pothos EN, Kahn CR.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 128 号: 7 ページ: 2914-2926
  • DOI: 10.1172/jci99366
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Viral insulin-like peptides activate human insulin and IGF-1 receptor signaling: A paradigm shift for host-microbe interactions. (2018)
  • 著者名/発表者名: Altindis E, Cai W, Sakaguchi M, Zhang F, GuoXiao W, Liu F, De Meyts P, Gelfanov V, Pan H, DiMarchi R, Kahn CR.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 115 号: 10 ページ: 2461-2466
  • DOI: 10.1073/pnas.1721117115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of microRNA that represses IRS-1 expression in liver. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Igata M, Kondo T, Kitano S, Takaki Y, Hanatani S, Sakaguchi M, Goto R, Senokuchi T, Kawashima J, Furukawa N, Motoshima H, Araki E
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 1 ページ: 0191553-0191553
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0191553
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Regulation of Phosphorylation Status in Insulin Signaling via α4 Is Necessary for Adipocyte Maintenance and Lipid Dynamics. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi M, Okagawa S, Okubo Y, Kitano S, Igata M, Kondo T, Araki E.
  • 学会等名: The 80th ADA scientific meeting
  • 国際学会
• [学会発表] The essential role of the α4 for insulin signalling in metabolic regulation and maintenance of brown adipocyte. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi M, Okagawa S, Okubo Y, Igata M, Kondo T, Araki E.
  • 学会等名: 56th Annual Meetng of the European Association of the Study of Diabetes.
  • 国際学会
• [学会発表] 白色および褐色脂肪組織のインスリン抵抗性に関わる新規経路α4 の全身代謝制御の解析. (2020)
  • 著者名/発表者名: 阪口雅司，岡川章太，大久保侑馬，北野さやか，井形元維，河島淳司，近藤龍也，荒木栄一
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] FoxK1 and FoxK2 are positive regulators for IR and IGF1R signalling in cell proliferation and metabolism. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi M, Araki E, Mann M, Enerback S, Kahn CR
  • 学会等名: 55th Annual Meetng of the European Association of the Study of Diabetes.
  • 国際学会
• [学会発表] Unique role of the α4 component for S6-kinase activity in Metabolic Regulation and anti- Apoptotic effect in Brown Adipose Tissue (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi M, Okagawa S, Kondo T, Kitano S,Araki E.
  • 学会等名: The 79th ADA scientific meeting,
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular mechanism for adipose tissue dynamics (2019)
  • 著者名/発表者名: 阪口雅司
  • 学会等名: AASD-MDIA 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 脂肪細胞の機能を制御するインスリンシグナル伝達経路 (2018)
  • 著者名/発表者名: 阪口雅司, C Ronald Kahn, 荒木栄一
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] インスリン抵抗性下における白色及び褐色脂肪組織の維持及び再生 (2018)
  • 著者名/発表者名: 阪口雅司, C Ronald Kahn, 荒木栄一
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪組織のダイナミックス. (2018)
  • 著者名/発表者名: 阪口雅司, 荒木栄一
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会 九州地方会
  • 招待講演
• [学会発表] FoxK1/K2 are new important components of IR and IGF1R signaling and control of cell proliferation and metabolism. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi M, Cai W, Wang C, Homan P. E, Batista T, Araki E, Kahn C. R.
  • 学会等名: The 78th ADA scientific meeting,
  • 国際学会
• [図書] 医学の歩み (2020)
  • 著者名/発表者名: 阪口雅司, 大久保侑馬, 岡川章太, 荒木栄一
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] Medical Science Digest (2020)
  • 著者名/発表者名: 1.阪口雅司, 大久保侑馬, 岡川章太, 荒木栄一
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: ニュー・サイエンス社
• [図書] Diabetes Strategy (2019)
  • 著者名/発表者名: 阪口雅司
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] インスリン受容体異常症(A型，B型) (2019)
  • 著者名/発表者名: 阪口雅司, 荒木栄一
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 日本臨牀社
• [図書] Islet Equality (2018)
  • 著者名/発表者名: 阪口雅司
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] Diabetes Journal (糖尿病と代謝) (2018)
  • 著者名/発表者名: 阪口雅司, 荒木栄一
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 協和企画
• [図書] 糖尿病学2018 (2018)
  • 著者名/発表者名: 阪口雅司, 荒木栄一
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 診断と治療社
  • ISBN: 9784787823472
• [図書] 臨床と研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 阪口雅司, 荒木栄一
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 大道学館