視床下部下垂体相互作用におけるFGFシグナルの病態生理学的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 18K16232
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 京都大学 (2019-2021); 神戸大学 (2018)
• 研究代表者: 松本 隆作 京都大学, iPS細胞研究所, 特別研究員(PD) (20801088)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 下垂体 / 視床下部 / 線維芽細胞増殖因子 (FGF) / 口腔外胚葉 / iPS細胞 / 下垂体発生 / FGF / 線維芽細胞増殖因子 / FGFシグナル / 発生学

研究成果の概要

iPS細胞から視床下部-下垂体オルガノイドを誘導する技術を用いて、発生期の視床下部に発現するFGFシグナルの下垂体発生における役割を検討した。ノックアウトiPS細胞を用いた検討から、FGF8は隣接する口腔外胚葉の維持に関わっており、FGF10はLHX3陽性の下垂体前駆細胞分化に重要であった。FGF受容体阻害薬を用いて下垂体発生の時期におけるFGFシグナルの役割を検討したところ、FGFシグナルは発生初期には口腔外胚葉の維持に関わっているが、下垂体ホルモン産生細胞への分化には明らかな影響はなかった。しかし後期にはホルモン産生細胞の分泌能獲得といった機能的成熟に重要であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、ヒトiPS細胞の分化誘導系を用いることで、これまで解析が困難であったヒトの下垂体発生をin vitroで再現し経時的に解析可能であることを示した。それによって、視床下部に発現するFGFシグナルが下垂体発生にどのように関わっており、それが実際に下垂体疾患の発症に関わっていることを示すことができた。本モデルはヒトの下垂体発生・疾患モデルとして非常に有用であり、今後更なるヒト発生学の知見を生み出すとともに、ヒト下垂体疾患における病態の解明や治療法の開発に資するものとして大いに期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Human pituitary development and application of iPSCs for pituitary disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Ryusaku、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Life Sciences 巻: 78 号: 5 ページ: 2069-2079
  • DOI: 10.1007/s00018-020-03692-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hypothalamic Contribution to Pituitary Functions Is Recapitulated In Vitro Using 3D-Cultured Human iPS Cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kasai T, Suga H, Sakakibara M, Ozone C, Matsumoto R, Kano M, Mitsumoto K, Ogawa K, Kodani Y, Nagasaki H, Inoshita N, Sugiyama M, Onoue T, Tsunekawa T, Ito Y, Takagi H, Hagiwara D, Iwama S, Goto M, Banno R, Takahashi J, Arima H
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 30 号: 1 ページ: 18-24
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Congenital pituitary hypoplasia model demonstrates hypothalamic OTX2 regulation of pituitary progenitor cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Ryusaku、Suga Hidetaka、Aoi Takashi、Bando Hironori、Fukuoka Hidenori、Iguchi Genzo、Narumi Satoshi、Hasegawa Tomonobu、Muguruma Keiko、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 130 号: 2 ページ: 641-654
  • DOI: 10.1172/jci127378
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Spatial Transcriptomics for the Analysis of Human Pituitary Development (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryusaku Matsumoto、Mio Kabata、Hidetaka Suga、Takuya Yamamoto
  • 学会等名: ENDO 2021
  • 国際学会
• [学会発表] 下垂体発生における視床下部-口腔外胚葉間FGFの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松本隆作, 青井貴之, 小柳三千代, 須賀英隆, 福岡秀規, 井口元三, 小川渉, 高橋裕
  • 学会等名: 第92回内分泌学会学術総会
• [学会発表] 下垂体発生における視床下部-口腔外胚葉間FGFの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松本 隆作、青井 貴之、小柳 三千代、須賀 英隆、福岡 秀規、井口 元三、小川 渉、高橋 裕
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会