肝胆膵領域癌におけるがん代謝関連遺伝子Nrf2の機能解析と新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K16370
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 北野 雄希 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (40814760)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: がん代謝 / 腫瘍免疫 / 免疫チェックポイント / バイオマーカー / 肝胆膵領域癌 / Nrf2 / PD-L1 / CD8+ T細胞 / 膵癌 / CD8 T細胞

研究成果の概要

本研究にてNrf2が腫瘍免疫を介して肝胆膵領域癌進展に与える影響について分析した。膵癌細胞株を用いたin vitro実験ではNrf2は腫瘍の増殖に関与していた。Nrf2とPD-L1発現の間には正の相関を認めた。膵癌において、PD-L1高発現群とCD8低発現群は予後不良であった。胆管癌においては、Nrf2とPD-L1発現の間に相関関係はみられなかったが、Nrf2とCD8発現には負の相関関係を認めた。胆管癌において、PD-L1高発現群とCD8低発現群は予後不良であった。
肝胆膵領域癌（特に膵癌と胆管癌）においてNrf2が腫瘍免疫と関連して腫瘍進展を促し、患者予後の悪化に関与している可能性を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝胆膵領域癌は有効な抗癌剤や分子標的治療薬が限られており、その予後は未だに不良である。基礎研究及び臨床研究により分子標的治療薬に代表される革新的な治療法を開発することが喫緊の課題である。“がん代謝”は、がん細胞の発育・進展において非常に重要な役割を担っており、近年がん研究において注目されている。Nrf2はがん代謝の主要な制御遺伝子であると報告され、さらに腫瘍免疫と複雑に関連していると言われている。本研究により、肝胆膵領域癌においてNrf2が腫瘍免疫と関連して腫瘍進展を促し、患者予後に与える影響について検討した。

研究成果

• [雑誌論文] Conophylline suppresses pancreatic cancer desmoplasia and cancer-promoting cytokines produced by cancer-associated fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: N. Ishii, K. Araki, T. Yokobori, K. Hagiwara, G. Dolgormaa, T. Yamanaka, T. Handa, M. Tsukagoshi, T. Igarashi, A. Watanabe, N. Kubo, N. Harimoto, A. Masamune, K. Umezawa, H. Kuwano, K. Shirabe
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 10 号: 1 ページ: 334-434
  • DOI: 10.1111/cas.13874
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Significance of PD-L1 Expression in Both Cancer and Stroma Cells of Cholangiocarcinoma Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitano Yuki、Yamashita Yo-ichi、Nakao Yosuke、Itoyama Rumi、Yusa Toshihiko、Umezaki Naoki、Tsukamoto Masayo、Yamao Takanobu、Miyata Tatsunori、Nakagawa Shigeki、Okabe Hirohisa、Imai Katsunori、Chikamoto Akira、Ishiko Takatoshi、Baba Hideo
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 27 号: 2 ページ: 599-607
  • DOI: 10.1245/s10434-019-07701-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of acute perforated cholecystitis with intracystic tumor thrombus of hepatocellular carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakao Y, Okabe H, Yamashita Y, Itoyama R, Yusa T, Kitano Y, Arima K, Miyata T, Nakagawa S, Imai K, Chikamoto A, Baba H
  • 雑誌名: Int Canc Conf J 巻: 8(1) ページ: 43-45
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical role of fludeoxyglucose (18F) positron emission tomography/computed tomography ((18)F-FDG PET/CT) in patients with pancreatic neuroendocrine tumors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Okabe H, Yamashita Y, Yusa T, Itoyama R, Nakao Y, Yamao T, Umzaki N, Tsukamoto M, Kitano Y, Miyata T, Arima K, Nitta H, Hayashi H, Imai K, Chikamoto A, Baba H
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 49(1) 号: 1 ページ: 21-26
  • DOI: 10.1007/s00595-018-1703-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of preoperative hepatocellular carcinoma with high lens culinaris agglutinin-reactive fraction of alpha-fetoprotein, but low alpha-fetoprotein. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamao T, Yamashita Y, Imai K, Umezaki N, Tsukamoto M, Kitano Y, Arima K, Miyata T, Nakagawa S, Okabe H, Hayashi H, Chikamoto A, Ishiko T, Baba H
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 39(2) 号: 2 ページ: 883-889
  • DOI: 10.21873/anticanres.13189
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effectiveness of surgery for recurrent cholangiocarcinoma: A single center experience and brief literature review (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitano Yuki、Yamashita Yo-ichi、Nakagawa Shigeki、Okabe Hirohisa、Imai Katsunori、Chikamoto Akira、Baba Hideo
  • 雑誌名: The American Journal of Surgery 巻: 219 号: 1 ページ: 175-180
  • DOI: 10.1016/j.amjsurg.2019.02.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multidisciplinary approach of liver metastases from colorectal cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Adam R, Kitano Y
  • 雑誌名: Ann Gastroenterol Surg 巻: 3 号: 1 ページ: 50-56
  • DOI: 10.1002/ags3.12227
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nrf2 promotes oesophageal cancer cell proliferation via metabolic reprogramming and detoxification of reactive oxygen species. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitano Y, Baba Y, Nakagawa S, Miyake K, Iwatsuki M, Ishimoto T, Yamashita YI, Yoshida N, Watanabe M, Nakao M, Baba H.
  • 雑誌名: J Pathol. 巻: 244(3) 号: 3 ページ: 346-357
  • DOI: 10.1002/path.5021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor-infiltrating inflammatory and immune cells in patients with extrahepatic cholangiocarcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitano Y, Okabe H, Yamashita YI, Nakagawa S, Saito Y, Umezaki N, Tsukamoto M, Yamao T, Yamamura K, Arima K, Kaida T, Miyata T, Mima K, Imai K, Hashimoto D, Komohara Y, Chikamoto A, Ishiko T, Baba H
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 118(2) 号: 2 ページ: 171-180
  • DOI: 10.1038/bjc.2017.401
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic value of LINE-1 methylation level in 321 patients with primary liver cancer including hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyata T, Yamashita Y, Baba Y, Harada K, Yamao T, Umezaki N, Tsukamoto M, Kitano Y, Yamamura K, Arima K, Nakagawa S, Okabe H, Imai K, Hashimoto D, Chikamoto A, Shimokawa M, Baba H
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 29 ページ: 20795-20806
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25124
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Controlling Nutritional Status (CONUT) score is a prognostic marker for gastric cancer patients after curative resection. Gastric Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuroda D, Sawayama H, Kurashige J, Iwatsuki M, Eto T, Tokunaga R, Kitano Y, Yamamura K, Ouchi M, Nakamura K, Baba Y, Sakamoto Y, Yamashita Y, Yoshida N, Chikamoto A, Baba H
  • 雑誌名: Gastric Cancer. 巻: 21(2) 号: 2 ページ: 204-212
  • DOI: 10.1007/s10120-017-0744-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) regulates tumor angiogenesis and predicts recurrence and prognosis of intrahepatic cholangiocarcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Shigeki、Okabe Hirohisa、Ouchi Mayuko、Tokunaga Ryuma、Umezaki Naoki、Higashi Takaaki、Kaida Takatoshi、Arima Kota、Kitano Yuki、Kuroki Hideyuki、Mima Kosuke、Nitta Hidetoshi、Imai Katsunori、Hashimoto Daisuke、Yamashita Yo-ichi、Chikamoto Akira、Baba Hideo
  • 雑誌名: HPB 巻: 20 号: 10 ページ: 939-948
  • DOI: 10.1016/j.hpb.2018.03.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Number of acinar cells at the pancreatic stump predicts pancreatic fistula after pancreaticoduodenectomy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Umezaki N, Hashimoto D, Nakagawa S, Kitano Y, Yamamura K, Chikamoto A, Matsumura F, Baba H
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 48(8) 号: 8 ページ: 790-795
  • DOI: 10.1007/s00595-018-1656-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic resection followed by hepatic arterial infusion chemotherapy for hepatocellular carcinoma with intrahepatic dissemination. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuramoto K, Beppu T, Nitta H, Imai K, Masuda T, Miyata T, Koga Y, Kitano Y, Kaida T, Nakagawa S, Okabe H, Hayashi H, Hashimoto D, Yamashita Y, Chikamoto A, Kikuchi K, Baba H
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 38(1) ページ: 525-531
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predicting Poorly Differentiated Hepatocellular Carcinoma that Meets the Milan Criteria (2018)
  • 著者名/発表者名: KOGA YUKI、BEPPU TORU、MIYATA TATSUNORI、KITANO YUKI、TSUJI AKIRA、NAKAGAWA SHIGEKI、ARIMA KOTA、KURAMOTO KUNITAKA、OKABE HIROHISA、IMAI KATSUNORI、HAYASHI HIROMITSU、NITTA HIDETOSHI、YAMASHITA YO-ICHI、CHIKAMOTO AKIRA、ISHIKO TAKATOSHI、BABA HIDEO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 38 号: 7 ページ: 4093-4099
  • DOI: 10.21873/anticanres.12699
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of 15-year recurrence-free survival after microwave coagulation therapy for liver metastasis from gastric cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita K, Beppu T, Miyata T, Kuramoto K, Yoshida Y, Umesaki N, Kitano Y, Nakagawa S, Okabe H, Nitta H, Imai K, Hayashi H, Yamashita Y, Komori H, Horino K, Misumi A, Baba H
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 38(3) ページ: 1595-1598
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple primary cancers in patients with pancreatic cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamura K, Hashimoto D, Kitano Y, Kuroda D, Eto T, Arima K, Kaida T, Miyata T, Nakagawa S, Imai K, Yamashita Y, Chikamoto A, Matsumura F, Baba H
  • 雑誌名: Am Surg 巻: 84(12)
• [雑誌論文] Microvascular invasion of single small hepatocellular carcinoma ?3 cm: Predictors and optimal treatments (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Yo-ichi、Imai Katsunori、Yusa Toshihiko、Nakao Yosuke、Kitano Yuki、Nakagawa Shigeki、Okabe Hirohisa、Chikamoto Akira、Ishiko Takatoshi、Yoshizumi Tomoharu、Aishima Shinichi、Maehara Yoshihiko、Baba Hideo
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 2 号: 3 ページ: 197-203
  • DOI: 10.1002/ags3.12057
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cystic gastric metastasis from pancreatic cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Umezaki N, Hashimoto D, Nakagawa S, Yamao T, Tsukamoto M, Kitano Y, Arima K, Yamamura K, Miyata T, Okabe H, Chikamoto A, Matsumura F, Baba H
  • 雑誌名: Surg Case Rep 巻: 4(1) 号: 1 ページ: 31-31
  • DOI: 10.1186/s40792-018-0443-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complete remission of advanced hepatocellular carcinoma following transient chemoembolization and portal vein ligation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koga Y, Beppu T, Imai K, Kuramoto K, Miyata T, Kitano Y, Nakagawa S, Okabe H, Okabe K, Yamashita Y, Chikamoto A, Baba H
  • 雑誌名: Surg Case Rep 巻: 4(1) 号: 1 ページ: 102-102
  • DOI: 10.1186/s40792-018-0510-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical usefulness of postoperative C-reactive protein/albumin ratio in pancreatic ductal adenocarcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Yamashita YI, Hashimoto D, Nakagawa S, Umezaki N, Yamao T, Tsukamoto M, Kitano Y, Yamamura K, Miyata T, Okabe H, Ishimoto T, Imai K, Chikamoto A, Baba H.
  • 雑誌名: Am J Surg. 巻: Aug 26 号: 1 ページ: 111-115
  • DOI: 10.1016/j.amjsurg.2017.08.016
  • 査読あり