DNAメチル基転移酵素DNMT1をターゲットとした大動脈瘤治療薬の創薬研究

• 研究課題/領域番号: 18K16397
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55030:心臓血管外科学関連
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構別府医療センター(臨床研究部)
• 研究代表者: 井上 健太郎 独立行政法人国立病院機構別府医療センター(臨床研究部), 臨床研究部, 心臓血管外科医師 (20801658)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: エピゲノム / 動脈硬化 / 血管平滑筋細胞 / DNAメチル化 / 動脈瘤 / 大動脈瘤

研究成果の概要

近年、種々の疾患の治療のターゲットとして、遺伝子配列の変化を伴わない遺伝子発現調節機構であるエピゲノムが注目されている。エピゲノムは動脈硬化の進行にも寄与することが知られている。本研究は、エピゲノムをターゲットとした動脈瘤の薬物療法の開発を目的とした。本研究では、血管平滑筋細胞に対するコレステロール負荷による動脈硬化誘導モデルと健常モデルと動脈硬化モデルのDNAのメチル化、ヒドロキシメチル化の差異の有無を全ゲノムシークエンスを用いて比較したが、その差は明確ではなかった。コレステロール負荷による血管平滑筋細胞の脱分化機構におけるエピゲノムの機構解明には更なる研究が必要と考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、まずヒト血管平滑筋細胞に対するコレステロール負荷による動脈硬化誘導モデルを確立し、血管平滑筋細胞の動脈硬化形成時の脱分化のプロセスを明らかにした。加えて、この脱分化時における血管平滑筋細胞のエピゲノム変化（DNAのメチル化及びヒドロキシメチル化の変化）を、全ゲノムシークエンスを用いて網羅的に評価した。この血管平滑筋細胞の脱分化機構は、動脈瘤・心筋梗塞・脳梗塞といった多くの致死的疾患の原因である動脈硬化の形成に寄与する。動脈硬化の病態解明におけるエピゲノム機構の評価は、エピゲノムをターゲットとした動脈硬化治療薬の創生に貢献するものと考えられる。