ネオアンチゲン誘導マウスモデルを用いた複合的癌免疫療法の確立

• 研究課題/領域番号: 18K16771
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 石橋 朋佳 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 助教 (40643648)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 癌免疫 / 癌免疫療法 / PD-1/PD-L1 / 複合的癌免疫療法 / 婦人科腫瘍

研究成果の概要

我々は子宮体癌におけるMSI-high症例はPD-1/PD-L1経路阻害薬が有効であり、MSI-highの検討が治療効果予測のバイオマーカーとなる可能性を報告した。脱分化型子宮体癌においてもMSI-highが高頻度にみられ、未分化癌部分においては免疫チェックポイント阻害剤の効果が期待でき、従来の抗癌剤治療に組み合わせて使用する複合的治療が効果的である可能性を報告した。PD-L1高発現の子宮頸部腺癌患者に免疫チェックポイント阻害剤は有効である可能性を報告した。卵巣癌において卵巣癌におけるMSI-highの頻度は5％程度であり、多く卵巣癌では他の薬剤と併用する複合的がん療法の必要性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

卵巣癌では既に免疫チェックポイント阻害薬の奏功が報告されたが、治療効果が特に期待される集団については検討されていなかった。MSIまたはPOLE変異が関連する癌はmutation burden richと考えられるが、当科の研究では卵巣癌におけるMSI-highの頻度は5％程度であった。卵巣癌に対する免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待されたが、他の薬剤と併用する複合的がん療法の必要性が示唆された。卵巣癌におけるこれらmutation burden richな腫瘍と免疫チェックポイント阻害薬の効果を検討することは、今後個別化した治療を選択する上で重要であり、今後臨床応用の可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Whole-Exome Sequencing of Rare Site Endometriosis-Associated Cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurose S, Nakayama K, Razia S, Ishikawa M, Ishibashi T, Yamashita H, Sato S, Sakiyama A, Yoshioka S, Kobayachi M, Nakayama S, Otsuki Y, Ishikawa N, Kyo S.
  • 雑誌名: Diseases (Basel, Switzerland) 巻: 9 号: 1 ページ: 14-14
  • DOI: 10.3390/diseases9010014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High PD-1 expression level is associated with an unfavorable prognosis in patients with cervical adenocarcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Masako Ishikawa, Kentaro Nakayama, Kohei Nakamura, Hitomi Yamashita, Tomoka Ishibashi, Toshiko Minamoto, Kouji Iida, Sultana Razia, Noriyoshi Ishikawa, Satoru Nakayama, Yoshiro Otsuki, Satoru Kyo
  • 雑誌名: Archives of gynecology and obstetrics 巻: 302 号: 1 ページ: 209-218
  • DOI: 10.1007/s00404-020-05589-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic Value of Peripheral Blood Lymphocyte Telomere Length in Gynecologic Malignant Tumors. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shanta K, Nakayama K, Ishikawa M, Ishibashi T, Yamashita H, Sato S, Sasamori H, Sawada K, Kurose S, Mahmud HM, Razia S, Iida K, Ishikawa N, Kyo S
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 6 ページ: 1469-1469
  • DOI: 10.3390/cancers12061469
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mucinous borderline ovarian tumors with BRAF V600E mutation may have low risk for progression to invasive carcinomas (2020)
  • 著者名/発表者名: hnishi K, Nakayama K, Ishikawa M, Ishibashi T, Yamashita H, Nakamura K, Minamoto T, Iida K, Razia S, Ishikawa N, Kyo S.
  • 雑誌名: Arch Gynecol Obstet 巻: 302 号: 2 ページ: 487-495
  • DOI: 10.1007/s00404-020-05638-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The fallopian tube as origin of ovarian cancer: Change of diagnostic and preventive strategies. (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoru Kyo, Noriyoshi Ishikawa, Kohei Nakamura, Kentaro Nakayama
  • 雑誌名: Cancer medicine 巻: 9 号: 2 ページ: 421-431
  • DOI: 10.1002/cam4.2725
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High Frequency of PIK3CA Mutations in Low-Grade Serous Ovarian Carcinomas of Japanese Patients. Diagnostics (Basel). 2019;27;10(1). pii: E13. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi T, Nakayama K, Razia S, Ishikawa M, Nakamura K, Yamashita H, Dey P, Iida K, Kurioka H, Nakayama S, Otsuki Y, Ishikawa N, Kyo S.
  • 雑誌名: Diagnostics (Basel). 巻: 27;10(1) 号: 1 ページ: 13-13
  • DOI: 10.3390/diagnostics10010013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sarcopenic Factors May Have No Impact on Outcomes in Ovarian Cancer Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Naomi、Nakayama Kentaro、Nakamura Kohei、Razia Sultana、Kyo Satoru
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 9 号: 4 ページ: 206-206
  • DOI: 10.3390/diagnostics9040206
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Relationship between Microsatellite Instability, Immune Cells Infiltration, and Expression of Immune Checkpoint Molecules in Ovarian Carcinoma: Immunotherapeutic Strategies for the Future. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Yamashita, Kentaro Nakayama, Masako Ishikawa, Tomoka Ishibashi, Kohei Nakamura, Kiyoka Sawada, Yuki Yoshimura, Nagisa Tatsumi, Sonomi Kurose, Toshiko Minamoto, Kouji Iida, Sultana Razia, Noriyoshi Ishikawa, Satoru Ky
  • 雑誌名: International journal of molecular sciences 巻: 20 号: 20 ページ: 1-1
  • DOI: 10.3390/ijms20205129
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinicopathological and biological analysis of PIK3CA mutation and amplification in cervical carcinomas. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sultana Razia, Kentaro Nakayama, Kohei Nakamura, Tomoka Ishibashi, Masako Ishikawa, Toshiko Minamoto, Kouji Iida, Yoshiro Otsuki, Satoru Nakayama, Noriyoshi Ishikawa, Satoru Kyo
  • 雑誌名: Experimental and therapeutic medicine 巻: 18 ページ: 2278-2284
  • DOI: 10.3892/etm.2019.7771
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dedifferentiated Endometrial Carcinoma Could be A Target for Immune Checkpoint Inhibitors (Anti PD-1/PD-L1 Antibodies). (2019)
  • 著者名/発表者名: Ruriko Ono, Kentaro Nakayama, Kohei Nakamura, Hitomi Yamashita, Tomoka Ishibashi, Masako Ishikawa, Toshiko Minamoto, Sultana Razia, Noriyoshi Ishikawa, Yoshiro Otsuki, Satoru Nakayama, Hideyuki Onuma, Hiroko Kurioka, Satoru Kyo
  • 雑誌名: International journal of molecular sciences 巻: 20 号: 15 ページ: 1-1
  • DOI: 10.3390/ijms20153744
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High frequency of POLE mutations in synchronous endometrial and ovarian carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Nakayama K＊, Nakamura K, Ono R, Yamashita H, Ishibashi T, Minamoto T, Iida K, Razia S, Ishikawa N, Kyo S.
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: 18 ページ: 30424-30426
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2018.11.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic analysis and phosphoinositide???3?kinase/protein kinase B signaling pathway status in ovarian endometrioid borderline tumor samples (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Kohei、Nakayama Kentaro、Ishikawa Masako、Minamoto Toshiko、Ishibashi Tomoka、Sato Emi、Sanuki Kaori、Yamashita Hitomi、Ono Ruriko、Iida Kouji、Sultana Razia、Hossain Mohammad、Ishikawa Noriyoshi、Kyo Satoru
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 16 ページ: 189-194
  • DOI: 10.3892/ol.2018.8626
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ARID1B as a Potential Therapeutic Target for ARID1A-Mutant Ovarian Clear Cell Carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Emi、Nakayama Kentaro、Razia Sultana、Nakamura Kohei、Ishikawa Masako、Minamoto Toshiko、Ishibashi Tomoka、Yamashita Hitomi、Iida Kouji、Kyo Satoru
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19 号: 6 ページ: 1710-1710
  • DOI: 10.3390/ijms19061710
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Preoperative tumor size is associated with deep myometrial invasion and lymph node metastases and is a negative prognostic indicator for patients with endometrial carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Kohei、Nakayama Kentaro、Ishikawa Noriyoshi、Minamoto Toshiko、Ishibashi Tomoka、Ohnishi Kaori、Yamashita Hitomi、Ono Ruriko、Sasamori Hiroki、Razia Sultana、Hossain Mohammad Mahmud、Kamrunnahar Shanta、Ishikawa Masako、Kyo Satoru
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 33 ページ: 23164-23172
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25248
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cancer-related transcription regulator protein NAC1 forms a protein complex with CARM1 for ovarian cancer progression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakayama N, Sakashita G, Nariai Y, Kato H, Sinmyozu K, Nakayama JI, Kyo S, Urano T, Nakayama K.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 47 ページ: 28408-28420
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25400
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lynch Syndrome-Related Clear Cell Carcinoma of the Cervix: A Case Report (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Kohei、Nakayama Kentaro、Minamoto Toshiko、Ishibashi Tomoka、Ohnishi Kaori、Yamashita Hitomi、Ono Ruriko、Sasamori Hiroki、Razia Sultana、Hossain Mohammad Mahmud、Kamrunnahar Shanta、Ishikawa Masako、Ishikawa Noriyoshi、Kyo Satoru
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19 号: 4 ページ: 979-979
  • DOI: 10.3390/ijms19040979
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Relationship among microsatellite instability, immune cells infiltration, and expression of immune checkpoint molecules in ovarian carcinoma: immunotherapeutic strategies for the future (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashita H, Nakayama K, Ishibashi T, Kyo S, et al
  • 学会等名: 第72回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] Clinical sequence for refractory cancers: A single-center analysis of 48 cases (2020)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi N, Nakayama K, Ishibashi T, Kyo S, et al
  • 学会等名: 第72回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] High PD-1 expression level is associated with an unfavorable prognosis in patients with cervical adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Nakayama K, Ishibashi T, Kyo S, et al
  • 学会等名: 第72回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] Establish a novel in vitro model of deep infiltering endometriosis for understanding its biology and molecular pathogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hossain M, Nakayama K, Ishibashi T, Kyo S, et al
  • 学会等名: 第72回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] Prognostic value of peripheral blood lymphocyte telomere length in gynecologic malignancies (2020)
  • 著者名/発表者名: Shanta K, Nakayama K, Ishibashi T, Kyo S, et al
  • 学会等名: 第72回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] 稀少部位子宮内膜症の悪性転化例の発癌機構解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 黒瀬苑水、中山健太郎、石橋朋佳、京哲、その他
  • 学会等名: 第19回日本婦人科がん分子標的研究会
• [学会発表] 網羅的がん遺伝子検査による、がんプレシジョンメディスンの実践 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉村由紀、中山健太郎、澤田希代加、山下瞳、中村康平、石橋朋佳、石川雅子、京哲
  • 学会等名: 第71回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] Immune checkpoint Inhibitors (anti PD-1/PD-L1 antibody) could be effective in dedifferentiated endometrial carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Nakayama K, Ishibashi T, Ishikawa M, Nakamura K, Nakamura A, Sawada K, Yamashita H, Yoshimura Y, Kyo S.
  • 学会等名: 第71回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] Origin of Serous cystadenoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: 中村康平、中山健太郎、澤田希代加、吉村由紀、山下瞳、石橋朋佳、石川雅子、京哲
  • 学会等名: 第71回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] Mutation analysis of Low grade serous ovarian carcinoma, serous borderline tumor and ovarian serous cystadenoma in Japanese population. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi T, Nakayama K, Ishikawa M, Nakamura K, Sawada K, Yamashita H, Yoshimura Y, Iida K, Sultana R, Kyo S.
  • 学会等名: 第71回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] 低悪性度漿液性癌の発現過程におけるOSEの卵管上皮化成について (2019)
  • 著者名/発表者名: 中村康平、中山健太郎、吉村由紀、澤田希代加、山下瞳、石橋朋佳、石川雅子、京哲
  • 学会等名: 第61回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [学会発表] がん遺伝子パネル検査におけるGenestic heterogeneityへの対応 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉村由紀、中山健太郎、中村康平、澤田希代加、山下瞳、石橋朋佳、石川雅子、京哲
  • 学会等名: 第6回中日本産婦人科セミナー
• [学会発表] クリニカルシークエンスでの問題点～Genetic heterogeneityにいかに対応していくか～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉村由紀、中山健太郎、中村康平、澤田希代加、山下瞳、石橋朋佳、石川雅子、京哲
  • 学会等名: 第18回日本婦人かがん分子標的研究会
• [学会発表] Genetic heterogeneityがprecision medicineに与える影響～サンプリング部位の選択に対する警鐘～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉村由紀、中山健太郎、中村康平、澤田希代加、山下瞳、石橋朋佳、石川雅子、京哲
  • 学会等名: 第61回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [学会発表] 子宮頸部腺癌における免疫チェックポイント分子発現の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石川雅子、中山健太郎、笹森博貴、小野瑠璃子、大西薫、山下瞳、中村康平、石橋朋佳、皆本敏子、Razia Sulutana、飯田幸司、京哲
  • 学会等名: 第70回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] Lynch syndrome合併を疑う子宮峡部発生の子宮頸部明細胞癌の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 笹森博貴、中山健太郎、石橋朋佳、小野瑠璃子、佐貫薫、山下瞳、中村康平、石川雅子、皆本敏子、京哲
  • 学会等名: 第70回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] 卵巣粘液性癌の発癌機構の解明～粘液性癌はType3か？～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 大西薫、中山健太郎、中村康平、石橋朋佳、山下瞳、小野瑠璃子、笹森博貴、Razia Sulutana、石川雅子、皆本敏子、京哲
  • 学会等名: 第70回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] 本邦でのLow grade serous ovarian carcinoma(LGSOC)/serous borderline tumor(SBT)及び ovarian serous cystadenomaの遺伝子変異解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石橋朋佳、中山健太郎、笹森博貴、小野瑠璃子、山下瞳、大西薫、中村康平、石川雅子、Razia Sulutana、飯田幸司、京哲
  • 学会等名: 第70回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] 脱分化型子宮体癌における免疫チェックポイント阻害剤の有効性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小野瑠璃子、中山健太郎、笹森博貴、佐貫薫、山下瞳、中村康平、石橋朋佳、石川雅子、皆本敏子、京哲
  • 学会等名: 第70回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] Microsatellite instability is a potential biomarker for immune checkpoint inhibitor(anti PD-1/PD-L1 antibody) in endometrial cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Yamashita, Kentaro Nakayama, Masako Ishikawa, Tomoka Ishibashi, Kohei Nakamura, Kaori Ohnishi, Ruriko Ono, Hiroki Sasamori, Kohji Iida, Razia Sulutana, Toshiko Minamoto, Satoru Kyo
  • 学会等名: 第70回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] 網羅的がん遺伝子パネル検査によるプレシジョンメディシンの実践 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小野瑠璃子、中山健太郎、吉村由紀、中村康平、澤田希代加、中村秋穂、石橋朋佳、石川雅子、皆本敏子、京哲
  • 学会等名: 第5回中日本産婦人科セミナー
• [学会発表] 網羅的がん遺伝子パネル検査によるがんプレシジョンメディシンの実践 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉村由紀、中山健太郎、中村康平、澤田希代加、中村秋穂、小野瑠璃子、石橋朋佳、石川雅子、京哲
  • 学会等名: 第71回中国四国産婦人科学会総会
• [学会発表] Mutation analysis of Low grade serous ovarian carcinoma(LGSOC), serous borderline tumor(SBT) and ovarian serous cystadenoma in Japanese populations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi T, Nakayama K, Yoshimura Y, Sawada K, Nakamura A, Ono R, Yamashita H, Nakamura K, Ishikawa M, Minamoto T, Kyo S
  • 学会等名: IGCS/日本婦人科腫瘍学会
• [図書] Precision Medicine 2021年3月号 Personal Health Recordの利活用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 石橋 朋佳・中山 健太郎・京 哲
  • 総ページ数: 108
  • 出版者: 北隆館