超高齢社会が求める新規骨粗鬆症治療薬の開発 -低分子化合物テレインの応用-

• 研究課題/領域番号: 18K17069
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分57030:保存治療系歯学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 中川 沙紀 岡山大学, 歯学部, 客員研究員 (60814522)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: テレイン / 骨粗鬆症 / 破骨細胞 / MRONJ / 骨粗鬆症治療薬 / 低分子化合物 / 薬剤関連性顎骨壊死

研究成果の概要

真菌代謝産物の一つである低分子化合物terreinが、マウス骨髄由来マクロファージ細胞において、RANKL誘導性破骨細胞分化の主要因子であるNFATc1の発現を強力に抑制し、破骨細胞分化を抑制することを確認した。また、従来報告されているシグナル経路以外の経路でNFATc1の発現を抑制している可能性が示唆された。
骨粗鬆症モデルマウスにterreinを腹腔内投与すると、大腿骨の吸収を有意に抑制することを確認した。また、terreinを投与したマウスにおいて肝腎障害等の生体毒性が低いこととも確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の研究において、低分子化合物terreinは既存薬とは異なる機序で骨吸収を抑制する可能性が示唆された。ビスフォスフォネート（BP）製剤等の既存の骨粗鬆症治療薬には、薬剤関連性顎骨壊死（MRONJ）などの重篤な副作用がある。Terreinは、BP製剤とは異なる機序で骨破壊を抑制できうる可能性があり、より重篤な副作用の少ない治療薬として応用できる可能性が示唆される。

研究成果

• [雑誌論文] The Fungal Metabolite (+)-Terrein Abrogates Osteoclast Differentiation via Suppression of the RANKL Signaling Pathway through NFATc1 (2020)
  • 著者名/発表者名: S. Nakagawa, K. Omori, M. Nakayama, H. Mandai, S. Yamamoto, H. Kobayashi, H. Sako, K. Sakaida, H. Yoshimura, S. Ishii, S. Ibaragi, K. Hirai, K. Yamashiro, T. Yamamoto, S. Suga
  • 雑誌名: Int. Immunopharmacol 巻: 83 ページ: 106429-106429
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2020.106429
  • NAID: 120006892916
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fungal metabolite (+)-terrein suppresses IL-6/sIL-6R-induced CSF1 secretion by inhibiting JAK1 phosphorylation in human gingival fibroblasts (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Yamamoto, Kazuhiro Omori, Hiroki Mandai, Masaaki Nakayama, Saki Nakagawa, Hiroya Kobayashi, Tadashi Kunimine, Hiroshi Yoshimura, Kyosuke Sakaida, Hidefumi Sako, Soichiro Ibaragi, Tadashi Yamamoto, Hiroshi Maeda, Seiji Suga, and Shogo Takashiba
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 4 号: 11 ページ: e00979-e00979
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2018.e00979
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 真菌二次代謝産物terreinはマウス骨粗鬆症モデルにおいて大腿骨吸収を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂井田 京佑, 大森 一弘, 中川 沙紀, 佐光 秀文, 山本 総司, 小林 寛也, 平井 公人, 山城 圭介, 山本 直史, 高柴 正悟
  • 学会等名: 日本歯周病学会
• [学会発表] 真菌二次代謝産物terreinはマウス歯周病モデルにおける歯槽骨吸収を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐光 秀文, 大森 一弘, 中川 沙紀, 坂井田 京佑, 山本 総司, 青柳 浩明, 小林 寛也, 大野 充昭, 平井 公人, 山城 圭介, 山本 直史, 高柴 正悟
  • 学会等名: 第39回日本歯科薬物療法学会総会・学術大会
• [学会発表] 真菌二次代謝産物(+)-terreinはヒト歯肉上皮細胞におけるAggregatibacter actinomycetemcomitans刺激による細胞間接着分子の発現低下 を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村 亜里紗, 大森 一弘, 小林 寛也, 冨川 知子, 山本 総司, 中川 沙紀, 山本 直史, 高柴 正悟
  • 学会等名: 第148回日本歯科保存学会春季学術大会
• [学会発表] 真菌二次代謝産物(+)-terreinはマウス実験的歯周炎モデルにおける歯槽骨吸収を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐光 秀文, 大森 一弘, 中川 沙紀, 坂井田 京佑, 山本 総司, 青柳 浩明, 小林 寛也, 山城 圭介, 山本 直史, 高柴 正悟
  • 学会等名: 第149回日本歯科保存学会秋季学術大会