概日リズムの振幅制御機構の解明に向けたツール化合物の開発と作用機序解析

• 研究課題/領域番号: 18K19171
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分38:農芸化学およびその関連分野
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 廣田 毅 名古屋大学, トランスフォーマティブ生命分子研究所, 特任准教授 (50372412)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2018年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 概日時計 / ケミカルバイオロジー / 化合物 / 振幅

研究成果の概要

概日リズムの振幅は肥満や老化によって減少し、生理機能の調節における重要性が知られているものの、分子レベルの理解が遅れている。本研究は概日リズムの振幅の制御機構にケミカルバイオロジーの手法を用いてアプローチすることを試みた。化合物スクリーニングからリズム振幅を増加させる新規化合物を発見し、作用機序を解析した。さらに研究を進めることにより、振幅制御の理解が深まると期待できる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、振幅を増加させる新規化合物を発見した。このようなユニークな化合物が起点となり、将来的には概日リズム疾患の治療への応用に繋がる可能性が期待される。さらに、ケージドlongdaysinを開発して光を用いて概日リズム周期を誘導的かつ精密に調節することを世界で初めて実現し、chronophotopharmacologyという新領域を切り拓いた。

研究成果

• [国際共同研究] University of Southern California/University of California Santa Cruz/California Institute of Technology(米国)
• [国際共同研究] University of Groningen(オランダ)
• [国際共同研究] University of Southern California/The Scripps Research Institute(米国)
• [国際共同研究] Korea Inst Sci Tech(韓国)
• [雑誌論文] Isoform-selective regulation of mammalian cryptochromes (2020)
  • 著者名/発表者名: Miller Simon、Son You Lee、Aikawa Yoshiki、Makino Eri、Nagai Yoshiko、Srivastava Ashutosh、Oshima Tsuyoshi、Sugiyama Akiko、Hara Aya、Abe Kazuhiro、Hirata Kunio、Oishi Shinya、Hagihara Shinya、Sato Ayato、Tama Florence、Itami Kenichiro、Kay Steve A.、Hatori Megumi、Hirota Tsuyoshi
  • 雑誌名: Nature Chemical Biology 巻: - 号: 6 ページ: 676-685
  • DOI: 10.1038/s41589-020-0505-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dynamics at the serine loop underlie differential affinity of cryptochromes for CLOCK:BMAL1 to control circadian timing (2020)
  • 著者名/発表者名: Fribourgh Jennifer L、Srivastava Ashutosh、Sandate Colby R、Michael Alicia K、Hsu Peter L、Rakers Christin、Nguyen Leslee T、Torgrimson Megan R、Parico Gian Carlo G、Tripathi Sarvind、Zheng Ning、Lander Gabriel C、Hirota Tsuyoshi、Tama Florence、Partch Carrie L
  • 雑誌名: eLife 巻: 9
  • DOI: 10.7554/elife.55275
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pharmacological Interventions to Circadian Clocks and Their Molecular Bases (2020)
  • 著者名/発表者名: Miller Simon、Hirota Tsuyoshi
  • 雑誌名: Journal of Molecular Biology 巻: - 号: 12 ページ: 3498-3514
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2020.01.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Controlling the Circadian Clock with High Temporal Resolution through Photodosing (2019)
  • 著者名/発表者名: Kolarski Dusan、Sugiyama Akiko、Breton Ghislain、Rakers Christin、Ono Daisuke、Schulte Albert、Tama Florence、Itami Kenichiro、Szymanski Wiktor、Hirota Tsuyoshi、Feringa Ben L.
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 141 号: 40 ページ: 15784-15791
  • DOI: 10.1021/jacs.9b05445
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of pathways that regulate circadian rhythms using a larval zebrafish small molecule screen (2019)
  • 著者名/発表者名: Mosser Eric A.、Chiu Cindy N.、Tamai T. Katherine、Hirota Tsuyoshi、Li Suna、Hui May、Wang Amy、Singh Chanpreet、Giovanni Andrew、Kay Steve A.、Prober David A.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 12405-12405
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48914-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chemical Synthesis of Atomically Tailored SUMO E2 Conjugating Enzymes for the Formation of Covalently Linked SUMO?E2?E3 Ligase Ternary Complexes (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhang Yinfeng、Hirota Tsuyoshi、Kuwata Keiko、Oishi Shunsuke、Gramani Subramanian G.、Bode Jeffrey W.
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 141 号: 37 ページ: 14742-14751
  • DOI: 10.1021/jacs.9b06820
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Casein kinase 1 family regulates PRR5 and TOC1 in the Arabidopsis circadian clock (2019)
  • 著者名/発表者名: Uehara TN.、Mizutani Y、Kuwata K、Hirota T、Sato A、Mizoi J、Takao S、Matsuo H、Suzuki T、Ito S、Saito AN.、Nishiwaki-Ohkawa T、Yamaguchi-Shinozaki K、Yoshimura T、Kay SA.、Itami K、Kinoshita T、Yamaguchi J、Nakamichi N.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 23 ページ: 11528-11536
  • DOI: 10.1073/pnas.1903357116
  • NAID: 120006645300
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cell-based screen identifies a new potent and highly selective CK2 inhibitor for modulation of circadian rhythms and cancer cell growth. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oshima T, Niwa Y, Kuwata K, Srivastava A, Hyoda T, Tsuchiya Y, Kumagai M, Tsuyuguchi M, Tamaru T, Sugiyama A, Ono N, Zolboot N, Aikawa Y, Oishi S, Nonami A, Arai F, Hagihara S, Yamaguchi J, Tama F, Kunisaki Y, Yagita K, Ikeda M, Kinoshita T, Kay SA, Itami K, Hirota T.
  • 雑誌名: Science Advance 巻: 23 号: 1 ページ: 9060-9060
  • DOI: 10.1126/sciadv.aau9060
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chemical Control of Mammalian Circadian Behavior through Dual Inhibition of Casein Kinase Iα and δ (2019)
  • 著者名/発表者名: Lee Jae Wook、Hirota Tsuyoshi、Ono Daisuke、Honma Sato、Honma Ken-ichi、Park Keunwan、Kay Steve A.
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 62 号: 4 ページ: 1989-1998
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01541
  • NAID: 120006645104
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 時計遺伝子から考える脳機能と食 (2019)
  • 著者名/発表者名: 羽鳥 恵、廣田 毅
  • 雑誌名: FOOD Style21 巻: 23 ページ: 80-83
• [雑誌論文] Nuclear receptor HNF4A transrepresses CLOCK:BMAL1 and modulates tissue-specific circadian networks (2018)
  • 著者名/発表者名: Qu Meng、Duffy Tomas、Hirota Tsuyoshi、Kay Steve A.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 号: 52
  • DOI: 10.1073/pnas.1816411115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Small molecule modulators of the circadian clock function (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Hirota
  • 学会等名: 日本薬理学会 第93回年会
  • 招待講演
• [学会発表] 哺乳類CRYタンパク質のアイソフォーム選択的な制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 廣田 毅
  • 学会等名: 第2回構造生命科学研究会
• [学会発表] 概日時計タンパク質を標的とする低分子化合物 (2019)
  • 著者名/発表者名: 廣田 毅
  • 学会等名: 2019年度BINDS公開シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Chemical and structural biology approach for circadian biochemistry of clock proteins (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Hirota
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Small molecule modulators of mammalian clock proteins (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Hirota
  • 学会等名: 2019 CIBR Beijing Conference on Brain & Behavior
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 体内時計を調節する化合物の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 廣田 毅
  • 学会等名: 日本農芸化学会2019年度大会
  • 招待講演
• [学会発表] 構造生物学とケミカルバイオロジーの融合による概日時計の創薬研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 廣田 毅
  • 学会等名: 蛋白研セミナー 第1回構造生命科学研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 新規の概日リズム調節化合物の同定とがん細胞増殖に対する効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 廣田 毅
  • 学会等名: 第2回がんと代謝研究会若手の会
• [学会発表] Dissecting mammalian clock mechanism with chemical tools (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirota, T.
  • 学会等名: International Symposium on Biological Rhythms
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ケミカルバイオロジーを応用した哺乳類の概日時計のメカニズム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 廣田 毅
  • 学会等名: 第3回先端ケミカルバイオロジー研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of CRY1/CRY2 selective compounds (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirota, T.
  • 学会等名: 2018 Society for Research on Biological Rhythm Meeting
  • 国際学会
• [備考] 名古屋大学トランスフォーマティブ生命分子研究所Kay-廣田グループ
  • URL: http://www.itbm.nagoya-u.ac.jp/ja/kay-hirota_group/