同一RNA分子によるプリオン蛋白質とAβ蛋白質の無毒化及び三者間のクロストーク

• 研究課題/領域番号: 18K19397
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分47:薬学およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 片平 正人 京都大学, エネルギー理工学研究所, 教授 (70211844)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2018年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
• キーワード: プリオンタンパク質 / アミロイドβタンパク質 / RNAアプタマー / 立体構造 / NMR / 相互作用 / Aβタンパク質 / 抗アルツハイマー病 / LTP / アミロイドβ / プリオン / アルツハイマー病 / アプタマー / 構造―機能相関

研究成果の概要

プリオン蛋白質(PrP)は、正常型から異常型に遷移すると、クロイツフェルトヤコブ病等を引き起こす。我々は正常型のPrPに強く結合して安定化する事で、PrPの異常型への遷移を阻害するRNA分子(RNAアプタマー)を見出し、立体構造とプリオンタンパク質との相互作用様式を決定した(岐阜大の桑田教授・鎌足助教との共同研究)。これによって、このRNAアプタマーがPrPの異常型への遷移を阻害する仕組みを解明する事ができた。また、RNAアプタマーが、PrPの受容体能に及ぼす影響に関する知見を得た(京大の森教授、中尾助教との共同研究)。さらに、核酸のインセルNMR法の技術開発も併せて行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

病気との関係が知られているタンパク質の異常型への遷移を、RNA分子によって阻害できる事を示した。また立体構造の解析に基づいて、この阻害メカニズムも合理的に理解する事にも成功した。これらは、RNA分子を薬として活用できる可能性を示す成果である。さらに核酸のインセルNMR法の技術開発によって、ヒトの生細胞中における核酸分子の挙動を直接的に観測する手法が確立された。これは、核酸が関与した基本的な生命現象の理解に役立つ成果である。

研究成果

• [国際共同研究] Gyeongsang National University(韓国)
• [雑誌論文] Development and structural determination of an anti-PrPC aptamer that blocks pathological conformational conversion of prion protein (2020)
  • 著者名/発表者名: Mashima Tsukasa、Lee Joon-Hwa、Kamatari Yuji O.、Hayashi Tomohiko、Nagata Takashi、Nishikawa Fumiko、Nishikawa Satoshi、Kinoshita Masahiro、Kuwata Kazuo、Katahira Masato
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 4934-4934
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61966-4
  • NAID: 120006813315
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RNA sequence and length contribute to RNA-induced conformational change of TLS/FUS (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamad Nesreen、Mashima Tsukasa、Yamaoki Yudai、Kondo Keiko、Yoneda Ryoma、Oyoshi Takanori、Kurokawa Riki、Nagata Takashi、Katahira Masato
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 2629-2629
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59496-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Observation of nucleic acids inside living human cells by in-cell NMR spectroscopy (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaoki Yudai、Nagata Takashi、Sakamoto Tomoki、Katahira Masato
  • 雑誌名: Biophysics and Physicobiology 巻: 17 号: 0 ページ: 36-41
  • DOI: 10.2142/biophysico.BSJ-2020006
  • NAID: 130007863867
  • ISSN: 2189-4779
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent progress of in-cell NMR of nucleic acids in living human cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaoki, Y., Nagata, T., Sakamoto, T., and Katahira, M.
  • 雑誌名: Biophysical Reviews 巻: - 号: 2 ページ: 411-417
  • DOI: 10.1007/s12551-020-00664-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The anti‐prion RNA aptamer R12 disrupts the Alzheimer's disease‐related complex between prion and amyloid β (2019)
  • 著者名/発表者名: Iida Mamiko、Mashima Tsukasa、Yamaoki Yudai、So Masatomo、Nagata Takashi、Katahira Masato
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: 印刷中 号: 12 ページ: 2355-2365
  • DOI: 10.1111/febs.14819
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An insight into the dependence of the deamination rate of human APOBEC3F on the length of single-stranded DNA, which is affected by the concentrations of APOBEC3F and single-stranded DNA (2019)
  • 著者名/発表者名: Wan Li、Kamba Keisuke、Nagata Takashi、Katahira Masato
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 巻: In Press 号: 2 ページ: 129346-129346
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2019.04.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanism of protein-RNA recognition: analysis based on the statistical mechanics of hydration (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Tomohiko, Matsuda Tomoaki, Nagata Takashi, Katahira Masato, Kinoshita Masahiro
  • 雑誌名: Phys Chem Chem Phys 巻: 20 号: 14 ページ: 9167-9180
  • DOI: 10.1039/c8cp00155c
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Unique quadruplex structure and anti-disease activity of RNA aptamer, and in-cell NMR of nucleic acids (2019)
  • 著者名/発表者名: Katahira, M.
  • 学会等名: The 21st Conference of International Society of Magnetic Resonance
  • 国際学会
• [学会発表] プリオンタンパク質の構造変換を抑制するRNA アプタマーの開発と構造決定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 真嶋司，Lee Joon-Hwa，鎌足雄司，林智彦，永田;崇，西川富美, 西川諭，木下正弘，桑田一夫，片平正人
  • 学会等名: 第21回日本RNA学会年会
• [学会発表] 非常に高い活性を有する抗プリオンRNAアプタマーの構造機能相関 (2019)
  • 著者名/発表者名: 真嶋司，Lee Joon-Hwa，鎌足雄司，林智彦，永田;崇，西川富美, 西川諭，木下正弘，桑田一夫，片平正人
  • 学会等名: 第58回NMR討論会
• [学会発表] Disruption of the Alzheimer's disease-related complex betweeen prion and amyloid b by an anti-prion aptamer (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Mashima, M. Iida, Y. Yamaoki, M. So, T. Nagata, M. Katahira
  • 学会等名: Commemorative International Symposium of the Japan Society of Nucleic Acids Chemistry (CISNAC)
  • 国際学会
• [学会発表] Development of anti-prion RNA aptamers and destruction of the Alzheimer's disease-related complex (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Mashima, M. Iida, J.H. Lee, Y. Yamaoki, M. So, Y.O. Kamatari, T. Hayashi, M. Kinoshita, K. Kuwata, T. Nagata, M. Katahira
  • 学会等名: International Symposium on Nucleic Acids Chemistry 2019(ISNAC2019)
  • 国際学会
• [学会発表] Development of RNA Aptamer That Has High Anti-prion Activity and Its Structural Basis (2018)
  • 著者名/発表者名: Mashima, M., Joon-Hwa, L., Kamatari, Y. O., Hayashi, T., Nishikawa, F., Nagata, T., Nishikawa, S., Kinoshita, M., Kuwata, K. and Katahira, M.
  • 学会等名: Japan Society of Nucleic Acids Chemistry
  • 国際学会
• [備考] 片平研究室
  • URL: http://www.iae.kyoto-u.ac.jp/bio/