エクソソームのがん間質傷害作用を利用した腫瘍浸潤がん細胞傷害性T細胞の最適化

• 研究課題/領域番号: 18K19474
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 瀬尾 尚宏 三重大学, 医学系研究科, 産学官連携講座講師 (50283354)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2018年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 細胞外小胞 / エクソソーム / がん / がん間質 / がん関連線維芽細胞 / 間葉系幹細胞 / CAR-T細胞 / がん細胞 / がん間質細胞 / がん実質 / 細胞傷害性T細胞 / 免疫細胞療法 / がん免疫 / CD8+ T細胞

研究成果の概要

正常マウスのCD8+ T細胞エクソソームのがん組織への投与では、がん間質の間葉系細胞傷害は観察されるものの、T細胞の腫瘍浸潤に劇的な改善が見られなかったため、がん細胞に特異性を付与したCAR-T細胞の培養上清から得られるエクソソームを用いた実験を行うこととした。CAR-T細胞エクソソームには、CARに特異的ながん細胞を傷害すると共に、CAFやMSCなどの間質細胞 をも傷害するデュアル機能を持つことが明らかとなった。CAR-T細胞エクソソームがCARに特異的ながん組織の微小環境を劇的に変化させ、がん特異的なT細胞治療の補助剤になる可能性が高いと考えられ、現在研究を進めている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がん組織は、がん細胞からなるがん実質とがん関連線維芽細胞(CAF)や間葉系幹細胞(MSC)などからなるがん間質からなり、それらが、どのように協調しがん組織を形成し、抗腫瘍免疫応答に対する回避機構を獲得しているのかについては、未だ変わらないことが多い。本研究は、非特異的なCD8+ T細胞エクソソームからがん細胞に特異的なCAR-T細胞の放出するエクソソームへと使用するエクソソームを変更したが、エクソソームのがん間質細胞に取り込まれやすい性質は、がんの微小環境の理解を深めることはもちろん、がん治療の補助剤としての利用価値もあり、学術的にも社会的にも重要だと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Skin inflammation and testicular function: Dermatitis causes male infertility via skin-derived cytokines. (2020)
  • 著者名/発表者名: A Umeda, H Takeuchi, K Mizutani, N Seo, Y matsushima, K Habe, K Hagimori, Y yamaguchi, T Ikeda, K Yamanaka
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 8 号: 9 ページ: 1278-1294
  • DOI: 10.3390/biomedicines8090293
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antigen delivery targeted to tumor-associated macrophages overcomes tumor immune resistance (2019)
  • 著者名/発表者名: Muraoka Daisuke、Seo Naohiro、Hayashi Tae、Tahara Yoshiro、Fujii Keisuke、Tawara Isao、Miyahara Yoshihiro、Okamori Kana、Yagita Hideo、Imoto Seiya、Yamaguchi Rui、Komura Mitsuhiro、Miyano Satoru、Goto Masahiro、Sawada Shin-ichi、Asai Akira、Ikeda Hiroaki、Akiyoshi Kazunari、Harada Naozumi、Shiku Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 129 号: 3 ページ: 1278-1294
  • DOI: 10.1172/jci97642
  • NAID: 120006987781
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activated CD8+ T cell extracellular vesicles prevent tumour progression by targeting of lesional mesenchymal cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Seo Naohiro、Shirakura Yoshitaka、Tahara Yoshiro、Momose Fumiyasu、Harada Naozumi、Ikeda Hiroaki、Akiyoshi Kazunari、Shiku Hiroshi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 435-435
  • DOI: 10.1038/s41467-018-02865-1
  • NAID: 120006532079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exosome-mediated regulation of tumor immunology (2018)
  • 著者名/発表者名: N Seo, K Akiyoshi, H Shiku
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 10 ページ: 2998-3004
  • DOI: 10.1111/cas.13735
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antitumor activity of CAR-T cells targeting the intracellular oncoprotein WT1 can be enhanced by vaccination. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akahori Y, Wang L, Yoneyama M, Seo N, Okumura S, Miyahara Y, Amaishi Y, Okamoto S, Mineno J, Ikeda H, Maki T, Fujiwara H, Akatsuka Y, Kato T, Shiku H.
  • 雑誌名: Blood. 2018 Sep 13;132(11): 巻: 132 号: 11 ページ: 1134-1145
  • DOI: 10.1182/blood-2017-08-802926
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 活性化CD8+ T細胞から放出されるエクソソームはがん間質の間葉系細胞に働きかけ、がんの進行を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 瀬尾尚宏、珠玖洋
  • 雑誌名: 実験医学（羊土社） 巻: 36 ページ: 1894-1897
• [雑誌論文] 免疫疾患におけるエクソソーム（細胞外小胞顆粒と疾患） (2018)
  • 著者名/発表者名: 瀬尾尚宏
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 73 ページ: 1196-1202
• [学会発表] Cytotoxic T Lymphocyte EV that Prevents Tumor Metastasis by Collapse of Tumoral Mesenchymal Stroma is classified into Exosome, but not Microvesicle or Apoptotic Body (2020)
  • 著者名/発表者名: Naohiro Seo, Junko Nakamura, Tsuguhiro Kaneda, Takanori Ichiki, Asako Shimoda, Kazunari Akiyoshi, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: ISEV 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Only a portion of the T cell-released exosomes has a capacity to destruct mesenchymal tumor stroma (2019)
  • 著者名/発表者名: N. Seo, Ts. Kaneda, J. Nakamura, F. Momose, K. Akiyoshi, Hiroshi Shiku1
  • 学会等名: ISEV 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Only a portion of the T cell-released exosomes has a capacity to destruct mesenchymal tumor stroma (2019)
  • 著者名/発表者名: N Seo, T Kaneda, J Nakamura, K Akiyoshi, H Shiku
  • 学会等名: ISEV2019
  • 国際学会
• [学会発表] T細胞エクソソームと腫瘍微小環境変化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 瀬尾尚宏
  • 学会等名: 第22回日本がん免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Relationship between diversity of CD8+ T cell exosomes and destruction of mesenchymal tumor stroma (2018)
  • 著者名/発表者名: 瀬尾尚宏、金田次弘、中村純子、百瀬文康、秋吉一成、珠玖洋
  • 学会等名: 第77回日本癌学会総会
• [産業財産権] エクソソームの製造方法 (2018)
  • 発明者名: 珠玖洋、瀬尾尚宏、金田次弘、中村純子、秋吉一成
  • 権利者名: 珠玖洋、瀬尾尚宏、金田次弘、中村純子、秋吉一成
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-143200
  • 出願年月日: 2018