翻訳後修飾により生じるネオセルフ抗原はがん免疫療法の治療標的となりうるか？

• 研究課題/領域番号: 18K19485
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 清谷 一馬 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター 免疫ゲノム医療開発プロジェクト, 主任研究員 (30433642)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2018年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 翻訳後修飾 / ネオセルフ抗原 / T細胞受容体 / ネオアンチゲン / LC-MS/MS

研究成果の概要

本研究では、翻訳後修飾を受けたタンパク質由来の抗原がT細胞の標的となりうるかを検証することを目的として、メチル化修飾を受けるがん遺伝子由来タンパク質のメチル化部分に着目し、予想されるペプチドを情報解析により解析した。HLAに対する親和性を推定し、2種類のペプチドを同定した。これらペプチドについて、健常人末梢血を用いた抗原特異的T細胞の誘導実験、ELISPOTアッセイによるスクリーニングを行い、1種類のメチル化ペプチドが特異的CD8+ T細胞を誘導することを明らかにした。このメチル化ペプチド特異的CD8+ T細胞のTCRレパトア解析を行い、TCRalpha/betaの配列を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、翻訳後修飾（特にメチル化）を受けたタンパク質由来の抗原がT細胞の標的となりうるかを検証した。これまでに翻訳後修飾を受けたペプチドがHLA上に提示されていることは報告されていた。本研究では、実際に初めて翻訳後修飾を受けたペプチドを特異的に認識するT細胞の同定に成功した。本研究の成果は、学術的にも、また新たながん免疫療法の標的としても大変重要な成果である。

研究成果

• [雑誌論文] Cooperation of genes in HPV16 E6/E7-dependent cervicovaginal carcinogenesis trackable by endoscopy and independent of exogenous estrogens or carcinogens (2020)
  • 著者名/発表者名: Paula Bottinger, Kiyotani Kazuma, et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: . 号: 11 ページ: 1605-1615
  • DOI: 10.1093/carcin/bgaa027
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of TCR Diversity on the Development of Transplanted or Chemically Induced Tumors (2019)
  • 著者名/発表者名: Schreiber K, Karrison G, Wolf SP, Kiyotani K, Steiner M, Littmann ER, Pamer EG, Kammertoens T, Schreiber H, Leisegang M.
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: 8 号: 2 ページ: 192-202
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-19-0567
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Diagnostic utility of STAT6YE361 expression in classical Hodgkin lymphoma and related entities (2019)
  • 著者名/発表者名: Slambrouck CV, Huh J, Suh C, Song JY, Menon MP, Sohani AR, Duffield AS, Goldberg RC, Dama P, Kiyotani K, Godfrey J, Fitzpatrick C, Kline J, Smith SM, Jaffe ES, Hartmann S, Venkataraman G.
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: 33 号: 5 ページ: 834-845
  • DOI: 10.1038/s41379-019-0428-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Tamoxifen Metabolism and Breast Cancer Recurrence: A Question Unanswered by CYPTAM (2019)
  • 著者名/発表者名: Goetz MP, Suman VJ, Nakamura Y, Kiyotani K, Jordan VC, Ingle JN.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Oncology 巻: 37 号: 22 ページ: 1982-1983
  • DOI: 10.1200/jco.19.00504
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Secreted PD-L1 variants mediate resistance to PD-L1 blockade therapy in non-small cell lung cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Gong Bo, Kiyotani Kazuma, Sakata Seiji, Nagano Seiji, Kumehara Shun, Baba Satoko, Besse Benjamin, Yanagitani Noriko, Friboulet Luc, Nishio Makoto, Takeuchi Kengo, Kawamoto Hiroshi, Fujita Naoya, Katayama Ryohei
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 216 号: 4 ページ: 982-1000
  • DOI: 10.1084/jem.20180870
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TCR sequencing analysis of cancer tissues and tumor draining lymph nodes in colorectal cancer patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tatsuo Matsuda, Eisaku Miyauchi, Yu-Wen Hsu, Satoshi Nagayama, Kazuma Kiyotani, Makda Zewde, Jae-Hyun Park, Taigo Kato, Makiko Harada, Shimpei Matsui, Masashi Ueno, Kazumasa Fukuda, Nobuaki Suzuki, Shoichi Hazama, Hiroaki Nagano, Hiroya Takeuchi, Wickii T. Vigneswaran, Yuko Kitagawa, Yusuke Nakamura
  • 雑誌名: OncoImmunology 巻: 8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of neoantigen-specific T cells and their targets: implications for immunotherapy of head and neck squamous cell carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Ren Lili、Leisegang Matthias、Deng Boya、Matsuda Tatsuo、Kiyotani Kazuma、Kato Taigo、Harada Makiko、Park Jae-Hyun、Saloura Vassiliki、Seiwert Tanguy、Vokes Everett、Agrawal Nishant、Nakamura Yusuke
  • 雑誌名: OncoImmunology 巻: 8 号: 4 ページ: e1568813-e1568813
  • DOI: 10.1080/2162402x.2019.1568813
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Significant differences in T cell receptor repertoires in lung adenocarcinomas with and without epidermal growth factor receptor mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi Eisaku、Matsuda Tatsuo、Kiyotani Kazuma、Low Siew-Kee、Hsu Yu-Wen、Tsukita Yoko、Ichinose Masakazu、Sakurada Akira、Okada Yoshinori、Saito Ryoko、Nakamura Yusuke
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 3 ページ: 867-874
  • DOI: 10.1111/cas.13919
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The era of immunogenomics/immunopharmacogenomics (2018)
  • 著者名/発表者名: Zewde Makda、Kiyotani Kazuma、Park Jae-Hyun、Fang Hua、Yap Kai Lee、Yew Poh Yin、Alachkar Houda、Kato Taigo、Mai Tu H.、Ikeda Yuji、Matsuda Tatsuo、Liu Xiao、Ren Lili、Deng Boya、Harada Makiko、Nakamura Yusuke
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 号: 8 ページ: 865-875
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0468-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Immunoglobulin profiling identifies unique signatures in patients with Kawasaki disease during intravenous immunoglobulin treatment (2018)
  • 著者名/発表者名: Ko Tai-Ming、Kiyotani Kazuma、Chang Jeng-Sheng、Park Jae-Hyun、Yin Yew Poh、Chen Yuan-Tsong、Wu Jer-Yuarn、Nakamura Yusuke
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 27 号: 15 ページ: 2671-2677
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy176
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A pilot study of durvalumab and tremelimumab and immunogenomic dynamics in metastatic breast cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Santa-Maria Cesar August、Kato Taigo、Park Jae-Hyun、Kiyotani Kazuma、Rademaker Alfred、Shah Ami N.、Gross Leeaht、Blanco Luis Z.、Jain Sarika、Flaum Lisa、Tellez Claudia、Stein Regina、Uthe Regina、Gradishar William J.、Cristofanilli Massimo、Nakamura Yusuke、Giles Francis J.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 27 ページ: 18985-18996
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24867
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Induction of Neoantigen-Specific Cytotoxic T Cells and Construction of T-cell Receptor?Engineered T Cells for Ovarian Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Tatsuo、Leisegang Matthias、Park Jae-Hyun、Ren Lili、Kato Taigo、Ikeda Yuji、Harada Makiko、Kiyotani Kazuma、Lengyel Ernst、Fleming Gini F.、Nakamura Yusuke
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 24 号: 21 ページ: 5357-5367
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-18-0142
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Comparison of TCR repertoires between cancer tissues and lymph nodes in colorectal cancer patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kiyotani K, Matsuda T, Miyauchi E, Hsu Y, Nagayama S, Zewde M, Park JH, Kato T, Harada M, Suzuki N, Nagano H, Hazama S, Nakamura Y.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of cancer-reactive/neoantigen-specific T cells in peripheral blood and tumor tissues of cancer patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kiyotani K
  • 学会等名: 6th Annual Meeting of Colegio Mexicano para la Investigacion del Cancer
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Progress and future of cancer immunotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kiyotani K
  • 学会等名: 第78回日本癌学会
• [学会発表] Screening of cancer-reactive/neoantigen-specific T cells in peripheral blood and tumor tissues of cancer patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kiyotani K, Nakamura Y.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会
• [学会発表] Secreted PD-L1 variants caused by aberrant splicing mediate antiPD-L1 antibody resistance. (2019)
  • 著者名/発表者名: Gong B, Kiyotani K, Sakata S, Nishio M, Takeuchi K, Kawamoto H, Fujita N, Katayama R.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会
• [学会発表] TCR repertoires in lung adenocarcinomas with and without EGFR mutation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi E, Matsuda T, Kiyotani K, Low SK, Tsukita Y, Ichinose M, Sakurada A, Okada Y, Saito R, Nakamura Y.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会
• [学会発表] Clinical significance of clonal hematopoiesis in the interpretation of blood liquid biopsy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chan HT, Nagayama S, Chin YM, Hayashi R, Kiyotani K, Nakamura Y, Low SK.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会
• [学会発表] NGSデータからのネオアンチゲン予測アルゴリズム開発および特異的T細胞の誘導 (2018)
  • 著者名/発表者名: 清谷一馬
  • 学会等名: 第31回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [学会発表] TCR sequencing analysis of cancer tissues and lymph nodes in colorectal cancer patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Kiyotani K, Matsuda T, Nagayama S, Miyauchi E, Hsu Y, Zewde M, Park JH, Kato T, Harada M, Suzuki N, Nagano H, Hazama S, Nakamura Y
  • 学会等名: 第77回日本癌学会
• [学会発表] Establishment of T-cell receptor-engineered T cells: Inplications for head and neck squemous carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Ren L, Matsuda T, Deng B, Kiyotani K, Kato T, Park JH, Agrawal N, Nakamura Y
  • 学会等名: 第77回日本癌学会
• [学会発表] T cell receptor repertoire analysis of lung adenocarcinoma harboring EGFR mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi E, Matsuda T, Hsu Y, Tsukita Y, Ichinose M, Sakurada A, Okada Y, Saito R, Kiyotani K, Nakamura Y
  • 学会等名: 第77回日本癌学会