抗PD-1抗体治療後の末梢血B細胞のレパトア解析と抗原特異性の解明

• 研究課題/領域番号: 18K19490
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所)
• 研究代表者: 笹田 哲朗 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), がんワクチン・免疫センター, 部長 (70293967)
• 研究分担者: 紅露 拓 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), 臨床研究所, 技師・研究員 (90372424)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2018年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
• キーワード: 抗PD-1抗体 / B細胞 / B細胞受容体レパトア / 抗原 / バイオマーカー / 免疫チェックポイント阻害剤 / 抗腫瘍効果 / 有害事象 / B細胞受容体 / レパトア / Ｂ細胞 / Ｂ細胞受容体

研究成果の概要

本研究では、抗PD-1抗体で治療された各種がんにおける末梢血B細胞受容体（BCR）レパトア解析の臨床的意義を検討した。非小細胞肺がん患者（計30例）では有効例で治療後のBCRレパトア多様性が有意に減少し、尿路上皮がん患者（計26例）では有害事象合併例で治療後のBCRレパトア多様性が有意に減少する傾向にあった。現在、有効例あるいは有害事象合併例の治療後に選択的に増加したB細胞クローンに由来するBCRの認識抗原を同定中であり、作用メカニズムとの関連を解明する予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の結果から、BCRレパトア解析のバイオマーカーとしての有用性が示唆された。なお、BCRレパトア多様性の臨床的意義はがん種により異なる可能性があるため、さらに詳細な検討が望まれるが、新たな視点から免疫チェックポイント（PD-1/PD-L1）研究の展開が期待できる。本研究の成果は、抗PD-1抗体の作用メカニズムを解明するとともに、不必要な治療による不利益（有害事象合併・医療費浪費）の回避にもつながる可能性があり、臨床的意義は大きいと思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of biomarkers for personalized peptide vaccination in 2,588 cancer patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Suekane Shigetaka、Yutani Shigeru、Yamada Akira、Sasada Tetsuro、Matsueda Satoko、Takamori Shinzo、Toh Uhi、Kawano Kouichiro、Yoshiyama Koichi、Sakamoto Shinjiro、Sugawara Shunichi、Komatsu Nobukazu、Yamada Teppei、Naito Masayasu、Terasaki Mizuhiko、Mine Takashi、Itoh Kyogo、Shichijo Shigeki、Noguchi Masanori
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 56 ページ: 1479-1489
  • DOI: 10.3892/ijo.2020.5019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distribution of Regulatory T-Cells and Other Phenotypes of T-Cells in Tumors and Regional Lymph Nodes of Colorectal Cancer Patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kazama K, Otake J, Satoyoshi T, Shiozawa M, Sugano N, Sato S, Atsumi Y, Kano K, Murakawa M, Maezawa Y, Hashimoto I, Numata M, Oshima T, Yukawa N, Rino Y, Sasada T, Masuda M.
  • 雑誌名: In Vivo. 巻: 34 号: 2 ページ: 849-856
  • DOI: 10.21873/invivo.11848
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mixed 20-peptide cancer vaccine in combination with docetaxel and dexamethasone for castration-resistant prostate cancer: a randomized phase II trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Masanori、Arai Gaku、Egawa Shin、Ohyama Chikara、Naito Seiji、Matsumoto Kazumasa、Uemura Hirotsugu、Nakagawa Masayuki、Nasu Yasutomo、Eto Masatoshi、Suekane Shigetaka、Sasada Tetsuro、Shichijo Shigeki、Yamada Akira、Kakuma Tatsuyuki、Itoh Kyogo
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 69 号: 5 ページ: 847-857
  • DOI: 10.1007/s00262-020-02498-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High expression of olfactomedin-4 is correlated with chemoresistance and poor prognosis in pancreatic cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohkuma R, Yada E, Ishikawa S, Komura D, Ishizaki H, Tamada K, Kubota Y, Hamada K, Ishida H, Hirasawa Y, Ariizumi H, Satoh E, Shida M, Watanabe M, Onoue R, Ando K, Tsurutani J, Yoshimura K, Yokobori T, Sasada T, Aoki T, Murakami M, Norose T, Ohike N, Takimoto M, Izumizaki M, Kobayashi S, Tsunoda T, Wada S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 1 ページ: e0226707-e0226707
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0226707
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Heat shock protein 105 peptide vaccine could induce antitumor immune reactions in a phase I clinical trial (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Yasuhiro、Yoshikawa Toshiaki、Kojima Takashi、Shoda Kayoko、Nosaka Kazuto、Mizuno Shoichi、Wada Satoshi、Fujimoto Yuki、Sasada Tetsuro、Kohashi Kenichi、Bando Hideaki、Endo Itaru、Nakatsura Tetsuya
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 10 ページ: 3049-3060
  • DOI: 10.1111/cas.14165
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunological consequences following splenectomy in patients with liver cirrhosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa Y, Ogata T, Sasada T, Yamashita T, Itoh K, Tanaka H, Okuda K.
  • 雑誌名: Exp Ther Med. 巻: 18 ページ: 848-856
  • DOI: 10.3892/etm.2019.7640
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prospects for a personalized peptide vaccine against lung cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakahara Y, Kouro T, Igarashi Y, Kawahara M, Sasada T.
  • 雑誌名: Expert Rev Vaccines. 巻: 18 号: 7 ページ: 703-709
  • DOI: 10.1080/14760584.2019.1635461
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝子変異由来ネオアンチゲンを標的とした特異的免疫療法. (2019)
  • 著者名/発表者名: 紅露拓，笹田哲朗
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 271 ページ: 163-168
• [雑誌論文] がん免疫療法のバイオマーカーの現状および今後の展望. (2019)
  • 著者名/発表者名: 松尾規和，笹田哲朗
  • 雑誌名: 実験医学 増刊 「がん免疫療法の個別化を支える新・腫瘍免疫学」 巻: 37 ページ: 180-188
• [雑誌論文] Association between soluble immune mediators and tumor responses in patients with nonsmall cell lung cancer treated with anti-PD-1 inhibitor. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuo N, Azuma K, Hattori S, Ohtake J, Kawahara A, Ishii H, Tokito T, Yamada K, Shibata Y, Shimokawaji T, Kondo T, Kato T, Saito H, Yamada K, Sasada T, Hoshino T.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 144 号: 5 ページ: 1170-1179
  • DOI: 10.1002/ijc.31923
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of soluble immune mediators as potential biomarkers during immune checkpoint inhibitor therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuo N, Azuma K, Sasada T.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 10 号: 20 ページ: 1866-1867
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26749
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Novel HLA Class II-Restricted Neoantigens Derived from Driver Mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Iiizumi Susumu、Ohtake Junya、Murakami Naoko、Kouro Taku、Kawahara Mamoru、Isoda Fumiko、Hamana Hiroshi、Kishi Hiroyuki、Nakamura Norihiro、Sasada Tetsuro
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 号: 2 ページ: 266-266
  • DOI: 10.3390/cancers11020266
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced expression of PD-L1 in non-muscle-invasive bladder cancer after treatment with Bacillus Calmette-Guerin. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashizume A, Umemoto S, Yokose T, Nakamura Y, Yoshihara M, Shoji K, Wada S, Miyagi Y, Kishida T, Sasada T.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 9 号: 75 ページ: 34066-34078
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a novel HLA-A24-restricted cytotoxic T lymphocyte epitope peptide derived from mesothelin in pancreatic cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsukagoshi M, Wada S, Hirono S, Yoshida S, Yada E, Sasada T, Shirabe K, Kuwano H, Yamaue H.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 9 号: 59 ページ: 31448-31458
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25837
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A randomized, double-blind, phase III trial of personalized peptide vaccination for recurrent glioblastoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Narita Y, Arakawa Y, Yamasaki F, Nishikawa R, Aoki T, Kanamori M, Nagane M, Kumabe T, Hirose Y, Ichikawa T, Kobayashi H, Fujimaki T, Goto H, Takeshima H, Ueba T, Abe H, Tamiya T, Sonoda Y, Natsume A, Kakuma T, Sugita Y, Komatsu N, Yamada A, Sasada T, Matsueda S, Shichijo S, Itoh K, Terasaki M.
  • 雑誌名: Neuro Oncol. 巻: 21 号: 3 ページ: 348-359
  • DOI: 10.1093/neuonc/noy200
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] がんワクチン療法の将来 (2018)
  • 著者名/発表者名: 飯泉 晋, 中村徳弘, 笹田哲朗.
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 22 ページ: 135-141
• [学会発表] High expression of Olfactomedin-4 correlates with chemoresistance and poor prognosis for pancreatic cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryotaro Ohkuma, Erica Yada, Yutaro Kubota, Kazuyuki Hamada, Hiroo Ishida, Yuya Hirasawa, Hirotsugu Ariizumi, Etsuko Satoh, Junji Tsurutani, Kiyoshi Yoshimura, Tetsuro Sasada, Takeshi Aoki, Masahiko Murakami, Tomoko Norose, Nobuyuki Ohike, Masafumi Takimoto, Takuya Tsunoda, Satoshi Wada.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Early changes in plasma CXCL2 and MMP2 levels predicts the response to anti-PD-1 therapy in non-small-cell lung cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuo N, Azuma K, Murotani K, Ishii H, Tokito T, Yamada K,Shibata Y, Shimokawaji T, Nakahara Y, Kondo T, Kato T, Saito H, Yamada K, Sasada T, Hoshino T.
  • 学会等名: 2019 World Conference on Lung Cancer
  • 国際学会
• [学会発表] Changes of BCR Repertoire Are Predictive Biomarker for the Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitor in NSCLC. (2019)
  • 著者名/発表者名: Azuma K, Nakahara Y, Matsuo N, Ishii H, Tokito T, Murotani K, Hoshino T, Sasada T.
  • 学会等名: 2019 World Conference on Lung Cancer
  • 国際学会
• [学会発表] Immunogenicity of HLA class II-restricted neoantigens derived from driver mutations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasada T, Iiizumi S, Kouro T, Kawahara M, Nakamura N.
  • 学会等名: Fifth CRI-CIMT-EATI-AACR International Cancer Immunotherapy Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Proteogenomics-based identifying neoantigens in refractory cancers using xenograft mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuko Nakamura, Susumu Iizumi, Hiroki Ueda, Shogo Yamamoto, Kenji Tatsuno, Aya Nakayama, Kazuki Yamamoto, Taku Koro, Kyoko Hasegawa, Norihiro Nakamura, Hiroyuki Aburatani, Tetsuro Sasada, Takeshi Kawamura.
  • 学会等名: 18th Human Proteome Organization World Congress
  • 国際学会
• [学会発表] A novel affinity-enhanced NY-ESO-1-targeting TCR-redirected T cell transfer exhibited early-onset cytokine release syndrome and subsequent tumor responses in synovial sarcoma patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hattori H, Ishihara M, Kitano S, Miyahara Y, Kato H, Mishima H, Yamamoto N, Funakoshi T, Kojima T, Sasada T, Sato E, Okamoto S, Tomura D, Chono H, Nukaya I, Mineno J, Ikeda H, Watanabe T, Kageyama S, Shiku H.
  • 学会等名: ESMO 2019 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Tumor responses and early onset cytokine release syndrome in synovial sarcoma patients treated with a novel affinityenhanced NY-ESO-1-targeting TCR-redirected T cell transfer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Kitano S, Hattori H, Miyahara Y, Kato H, Mishima H, Yamamoto N, Funakoshi T, Kojima T, Sasada T, Sato E, Okamoto S, Tomura D, Chono H, Nukaya I, Mineno J, Ikeda H, Watanabe T, Kageyama S, Shiku H.
  • 学会等名: ASCO Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Changes in plasma CXCL2 and MMP2 levels reflect response to anti-PD-1 therapy in non-small-cell lung cancer patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Norikazu Matsuo, Koichi Azuma, Kenta Murotani, Yoshiko Naito, Hidenobu Ishii, Takaaki Tokito, Tadasuke Shimokawaji, Yoshiro Nakahara, Tetsuro Kondo, Terufumi Kato Haruhiro Saito, Kouzo Yamada, Tetsuro Sasada, Tomoaki Hoshino.
  • 学会等名: 第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Changes of BCR repertoire are predictive biomarker for the efficacy of immune checkpoint inhibitor in NSCLC. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Nakahara, Norikazu Matsuo, Koichi Azuma, Yoshiko Naito, Hidenobu Ishii, Takaaki Tokito, Yuka Igarashi, Taku Kouro, Ryo Usui, Tadasuke Shimokawaji, Tetsuro Kondo, Terufumi Kato, Haruhiro Saito, Kouzo Yamada, Tomoaki Hoshino, Tetsuro Sasada.
  • 学会等名: 第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Immunogenicity of frequent driver mutations; identification of novel HLA class II-restricted neoantigens. (2019)
  • 著者名/発表者名: Susumu Iiizumi, Junya Ohtake, Taku Kouro, Mamoru Kawahara, Yuka Igarashi, Norihiro Nakamura, Tetsuro Sasada.
  • 学会等名: 第23回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] B細胞受容体(BCR)のレパトア解析は非小細胞肺がんにおける免疫チェックポイント阻害剤のバイオマーカーとして有用である (2019)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐 友香, 中原 善朗, 松尾 規和, 東 公一, 笹田 哲朗
  • 学会等名: 第23回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] Optimization of chimeric antigen receptor construct targeting malignant mesothelioma antigen. (2019)
  • 著者名/発表者名: Taku Kouro, Shoutaro Tsuji, Kohzoh Imai, Tetsuro Sasada.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Optimization of CAR T cells recognizing malignant mesothelioma specific antigen. (2019)
  • 著者名/発表者名: Taku Kouro, Kohzoh Imai, Tetsuro Sasada.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Enhanced lymphocyte accumulation through chemokine overexpression in tumor microenvironment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuka Igarashi, Junya Ohtake, Yuki Fujimoto, Tetsuro Sasada.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Potential biomarkers in non-small cell lung cancer patients treated with anti-PD-1 inhibitors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Norikazu Matsuo, Koichi Azuma, Junya Ohtake, Tetsuro Sasada.
  • 学会等名: 第22回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] Inflammatory soluble factors as potential biomarkers in non-small cell lung cancer treated with anti-PD-1 inhibitors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Sasada, Norikazu Matsuo, Junya Ohtake, Koichi Azuma.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Identification of therapeutic-specific mutations induced by anti-cancer drug using pancreatic cancer xenograft. (2018)
  • 著者名/発表者名: Erica Yada, Tetsuro Sasada, Satoshi Wada.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Immunogenicity and specificity of neoantigens derived from tumor-specific mutations in gastric cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasada T, Ohtake J, Iizumi S, Kouro T, Igarashi Y, Kawahara M, Yada E.
  • 学会等名: The 33rd Annual Meeting of the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC 2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of therapeutic-specific mutations induced by gemcitabine and nab-Paclitaxel in pancreatic cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Erica Yada, Taku Kouro,Tetsuro Sasada, Satoshi Wada.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Generation of CAR T cells recognizing malignant mesothelioma specific antigen (2018)
  • 著者名/発表者名: Taku Kouro, Erica Yada, Mamoru Kawahara, Kozo Imai, Tetsuro Sasada.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [図書] プレシジョン・メディシン ～ビッグデータの構築・分析から臨床応用・課題まで～. (第2編 第3章 第3節) 変異遺伝子を標的とした個別化がん免疫療法の開発. (2018)
  • 著者名/発表者名: 紅露拓，笹田哲朗.
  • 総ページ数: 406
  • 出版者: エヌ・ティー・エス
• [図書] がん治療で起こる副作用・合併症の 治療法と薬剤開発. (第4章 11節) がんワクチン (2018)
  • 著者名/発表者名: 和田聡, 笹田哲朗
  • 総ページ数: 508
  • 出版者: 技術情報協会
  • ISBN: 9784861047237
• [備考] 研究室（神奈川県立がんセンター臨床研究所 がん免疫療法研究開発学部］ホームページ
  • URL: http://kcch.kanagawa-pho.jp/kccri/organization/menekiryoho.html
• [備考] 研究室（神奈川県立がんセンター臨床研究所 がん免疫療法研究開発学部）ホームページ
  • URL: http://kcch.kanagawa-pho.jp/kccri/organization/menekiryoho.html
• [産業財産権] がん免疫療法の予後予測のためのバイオマーカー (2018)
  • 発明者名: 笹田哲朗、東公一、松尾規和、星野友昭
  • 権利者名: 地方独立行政法人神奈川県立病院機構、久留米大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 外国