22q11.2欠失を起点とするiPS細胞を用いた統合失調症の脳・心臓病態解明

• 研究課題/領域番号: 18K19511
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分52:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 尾崎 紀夫 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (40281480)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
• キーワード: 22q11.2欠失 / iPS細胞 / 統合失調症 / 脳病態 / 心臓病態

研究成果の概要

統合失調症の臨床には、①脳病態が不明で難治症例が多い、②心疾患の合併や抗精神病薬の心循環器系副作用による死亡率の高さ、という課題が存在する。本研究では、統合失調症の最大発症リスクである22q11.2欠失症候群患者iPS細胞由来心筋細胞及び神経細胞を用い、心臓及び脳病態を明らかにすることを企図した。その結果、脳病態の一因として小胞体ストレスに対する脆弱性の関与を明らかにした。また、心臓モデルとして心筋細胞への分化誘導および、その電気生理解析法を確立した。しかし、分化誘導キット製造中止により研究の中断を余儀なくされ、本研究期間内に詳細な解析を行うことはできなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

統合失調症の臨床課題の解決には心臓及び脳双方の病態とその関連性についての理解が不可欠である。本研究では22q11.2欠失症候群患者からiPS細胞を樹立し、心筋細胞及び神経細胞を作製した。これらは統合失調症患者の心臓と脳双方の病態を反映するモデルとして有用と考えられ、今後の詳細な解析により病態解明への一歩となることが期待される。さらに、神経細胞を用いた解析では統合失調症患者の脳病態の一つとして小胞体ストレスに対する脆弱性の関与を明らかにしており、病態に基づく治療薬や将来的な発症予防法の開発に繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Chromosome 22q11.2 deletion causes PERK-dependent vulnerability in dopaminergic neurons (2021)
  • 著者名/発表者名: Arioka Yuko、Shishido Emiko、Kushima Itaru、Suzuki Toshiaki、Saito Ryo、Aiba Atsu、Mori Daisuke、Ozaki Norio
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 63 ページ: 103138-103138
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.103138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Morphological alteration of myelin-oligodendrocytes in a schizophrenic patient with 22q11.2 deletion syndrome: An autopsy study (2020)
  • 著者名/発表者名: Torii Youta、Iritani Shuji、Marui Tomoyasu、Sekiguchi Hirotaka、Habuchi Chikako、Fujishiro Hiroshige、Kushima Itaru、Oshima Kenichi、Niizato Kazuhiro、Hayashida Shotaro、Masaki Katsuhisa、Kira Jun-ichi、Yoshida Mari、Ozaki Norio
  • 雑誌名: Schizophrenia Research 巻: 223 ページ: 353-355
  • DOI: 10.1016/j.schres.2020.07.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of a novel mouse model of the 22q11.2 deletion syndrome: a model with the most common 3.0-Mb deletion at the human 22q11.2 locus (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Ryo、Koebis Michinori、Nagai Taku、Shimizu Kimiko、Liao Jingzhu、Wulaer Bolati、Sugaya Yuki、Nagahama Kenichiro、Uesaka Naofumi、Kushima Itaru、Mori Daisuke、Maruyama Kazuaki、Nakao Kazuki、Kurihara Hiroki、Yamada Kiyofumi、Kano Masanobu、Fukada Yoshitaka、Ozaki Norio、Aiba Atsu
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 10 号: 1 ページ: 35-35
  • DOI: 10.1038/s41398-020-0723-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation and analysis of novel Reln-deleted mouse model corresponding to exonic Reln deletion in schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Masahito Sawahata, Daisuke Mori, Yuko Arioka, Hisako Kubo, Itaru Kushima, Kanako Kitagawa, Akira Sobue, Emiko Shishido, Mariko Sekiguchi, Akiko Kodama, Ryosuke Ikeda, Branko Aleksic, Hiroki Kimura, Kanako Ishizuka, Taku Nagai, Kozo Kaibuchi, Toshitaka Nabeshima, Kiyofumi Yamada, Norio Ozaki
  • 雑誌名: Psychiatry and clinical neurosciences 巻: 1 号: 5 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1111/pcn.12993
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Psychiatric-disorder-related behavioral phenotypes and cortical hyperactivity in a mouse model of 3q29 deletion syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Baba M, Yokoyama K, Seiriki K, Naka Y, Matsumura K, Kondo M, Yamamoto K, Hayashida M, Kasai A, Ago Y, Nagayasu K, Hayata-Takano A, Takahashi A, Yamaguchi S, Mori D, Ozaki N, Yamamoto T, Takuma K, Hashimoto R, Hashimoto H, Nakazawa T.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 44(12) 号: 12 ページ: 2125-2135
  • DOI: 10.1038/s41386-019-0441-5
  • NAID: 130007811380
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proteomic analysis of lymphoblastoid cell lines from schizophrenic patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Yamada S, Kunimoto S, Aleksic B, Hirakawa A, Ohashi MS, Matsumoto A, Hada K, Itoh N, Arioka Y, Kimura H, Kushima I, Nakamura Y, Shiino T, Mori D, Tanaka S, Hamada S, Noda Y, Nagai T, Yamada K, Ozaki N
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 9 号: 1 ページ: 126-126
  • DOI: 10.1038/s41398-019-0461-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative Analyses of Copy-Number Variation in Autism Spectrum Disorder and Schizophrenia Reveal Etiological Overlap and Biological Insights (2018)
  • 著者名/発表者名: Kushima I, Aleksic B, Nakatochi M, Shimamura T, Okada T, Uno Y, Morikawa M, Ishizuka K, Shiino T, Kimura H, Arioka Y, Yoshimi A, Takasaki Y, Yu Y, Nakamura Y, Ozaki N
  • 雑誌名: Cell reports 巻: 24(11) ページ: 2838-2856
  • 査読あり
• [学会発表] 精神疾患患者由来ゲノム・iPS細胞・死後脳の情報整備による大規模解析から根本的治療薬創成へ (2019)
  • 著者名/発表者名: 尾崎紀夫
  • 学会等名: 精神神経学会研究推進委員会シンポジウム
• [学会発表] 22q11.2 deletion syndrome: clinical phenotypes to pathogenesis of mental disorders associated with this variant. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ozaki N
  • 学会等名: The 59th Annual Meeting of the Japanese Teratology Society The 13th World Congress of International Cleft Lip and Palate Foundation CLEFT2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Drug development for schizophrenia based on the pathogenesis from rare disease-susceptibility variants. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ozaki N
  • 学会等名: ASCNP2019DrugDevelopment
  • 国際学会