WNK4シグナル遮断による新しい生活習慣病予防的治療薬の創出

• 研究課題/領域番号: 18K19534
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 内田 信一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50262184)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2018年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: WNKシグナル / 生活習慣病 / 塩分感受性高血圧 / メタボリック症候群 / 創薬 / 炎症性サイトカイン / TNFα / WNK4 / 3T3-L1 / CRISPR/Cas9 / 質量分析

研究成果の概要

塩出納や血圧制御に重要な役割を果たすWNKキナーゼ・シグナル伝達系の脂肪細胞における役割に着目し、WNK4の基質探索を試みたが有望候補は得られなかった。続いてメタボリック症候群（MetS）や慢性腎臓病（CKD）でみられる炎症性サイトカイン増加と塩分感受性高血圧症を結びつける因子としてのWNKキナーゼという視点で研究を展開し、３種類のCKDモデルマウスを検討した。結果、これらの腎臓ではWNKシグナルの亢進を認め、それはTNFαにより活性化を受け、塩分感受性亢進のメカニズムの一旦を担っていることを示し、Kidney International 誌（IF: 8.4）で報告した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでの我々の研究成果から、WNKシグナル伝達系の制御は塩分感受性高血圧症にとどまらず肥満、耐糖能異常といったメタボリック症候群（MetS）に対する包括的治療標的となり得る可能性が期待される。今回明らかにした炎症性サイトカインとWNKシグナル伝達系との相関関係は、創薬ターゲットとしてのWNKシグナル制御の妥当性をさらに支持するものであり、有用な知見と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Renal TNFα activates the WNK phosphorylation cascade and contributes to salt-sensitive hypertension in chronic kidney disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Furusho T, Sohara E, Mandai S, Kikuchi H, Takahashi N, Fujimaru T, Hashimoto H, Arai Y, Ando F, Zeniya M, Mori T, Susa K, Isobe K, Nomura N, Yamamoto K, Okado T, Rai T, Uchida S
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 97 号: 4 ページ: 713-727
  • DOI: 10.1016/j.kint.2019.11.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tolvaptan activates the Nrf2/HO-1 antioxidant pathway through PERK phosphorylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiki Tamami、Ando Fumiaki、Murakami Kana、Isobe Kiyoshi、Mori Takayasu、Susa Koichiro、Nomura Naohiro、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 9245-9245
  • DOI: 10.1038/s41598-019-45539-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tacrolimus ameliorates the phenotypes of type 4 Bartter syndrome model mice through activation of sodium?potassium?2 chloride cotransporter and sodium?chloride cotransporter (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuura Yoshiaki、Nomura Naohiro、Shoda Wakana、Mori Takayasu、Isobe Kiyoshi、Susa Koichiro、Ando Fumiaki、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 517 号: 2 ページ: 364-368
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.07.086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical importance of potassium intake and molecular mechanism of potassium regulation (2019)
  • 著者名/発表者名: Nomura N, Shoda W, Uchida S
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 23 号: 10 ページ: 1175-1180
  • DOI: 10.1007/s10157-019-01766-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Failure to sense energy depletion may be a novel therapeutic target in chronic kidney disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi H, Sasaki E, Nomura N, Mori T, Minamishima YA, Yoshizaki Y, Takahashi N, Furusho T, Arai Y, Mandai S, Yamashita T, Ando F, Maejima Y, Isobe K, Okado T, Rai T, Uchida S, Sohara E
  • 雑誌名: Kidney international 巻: 95 号: 1 ページ: 123-137
  • DOI: 10.1016/j.kint.2018.08.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of AQP2 water channels without vasopressin: therapeutic strategies for congenital nephrogenic diabetes insipidus (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando F, Uchida S
  • 雑誌名: CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY 巻: 22 号: 3 ページ: 501-507
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1544-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] AKAPs-PKA disruptors increase AQP2 activity independently of vasopressin in a model of nephrogenic diabetes insipidus (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando Fumiaki、Mori Shuichi、Yui Naofumi、Morimoto Tetsuji、Nomura Naohiro、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Sasaki Sei、Kondo Yoshiaki、Kagechika Hiroyuki、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 1411-1411
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03771-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased KLHL3 expression is involved in the pathogenesis of pseudohypoaldosteronism type II caused by cullin 3 mutation in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Araki Y, Mori T, Sasaki E, Kasagi Y, Isobe K, Susa K, Inoue Y, Bomont P, Okado T, Rai T, Uchida S, Sohara E
  • 雑誌名: Clinical and experimental nephrology 巻: 22 号: 6 ページ: 1251-1257
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1593-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Kidney enlargement and multiple liver cyst formation implicate mutations in PKD1/2 in adult sporadic polycystic kidney disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimaru T.、Mori T.、Sekine A.、Mandai S.、Chiga M.、Kikuchi H.、Ando F.、Mori Y.、Nomura N.、Iimori S.、Naito S.、Okado T.、Rai T.、Hoshino J.、Ubara Y.、Uchida S.、Sohara E.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 125-131
  • DOI: 10.1111/cge.13249
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metformin increases urinary sodium excretion by reducing phosphorylation of the sodium-chloride cotransporter (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Hiroko、Nomura Naohiro、Shoda Wakana、Isobe Kiyoshi、Kikuchi Hiroaki、Yamamoto Kouhei、Fujimaru Takuya、Ando Fumiaki、Mori Takayasu、Okado Tomokazu、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 85 ページ: 23-31
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2018.02.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] WNK1 regulates skeletal muscle cell hypertrophy by modulating the nuclear localization and transcriptional activity of FOXO4 (2018)
  • 著者名/発表者名: Mandai S, Mori T, Nomura N, Furusho T, Arai Y, Kikuchi H, Sasaki E, Sohara E, Rai T, Uchida S
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 8 号: 1 ページ: 9101-9101
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27414-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Renal TNFα activates WNK phosphorylation cascade and contributes to salt-sensitive hypertension in CKD (2019)
  • 著者名/発表者名: Furusho T, Mandai S, Kikuchi H, Takahashi N, Fujimaru T, Hashimoto H, Arai Y, Ando F, Mori T, Susa K, Isobe K, Nomura N, Okado T, Rai T, Yamamoto K, Uchida S, Sohara E
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2019
  • 国際学会
• [学会発表] AMPK activation bypassing AMP sensing mechanism is a novel therapeutic strategy for chronic kidney disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi H, Sohara E, Nomura N, Mori T, Minamishima YA, Takahashi N, Furusho T, Ando F, Isobe K, Susa K, Rai T, Uchida S
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Derivatives of FMP-API-1/27 Robustly Activate AQP2 Water Channels Independently of Vasopressin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ando F, Yui N, Mandai S, isobe K, Mori T, Susa K, Nomura N, Sohara E, Rai T, Uchida S
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Tolvaptan and Bardoxolone Methyl Synergistically Activate the Nrf2/HO-1 pathway. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiki T, Ando F, Mandai S, Isobe K, Susa K, Mori T, Nomura N, Sohara E, Rai T, Uchida S
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2019
  • 国際学会
• [学会発表] PKA活性化薬の開発と先天性腎性尿崩症治療への応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 安藤史顕, 磯部清志, 森崇寧, 須佐紘一郎, 野村尚弘, 蘇原映誠, 頼建光, 内田信一
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 低タンパク食はAMPKのAMP/ATP比感知障害改善を介して腎保護効果を発揮する (2019)
  • 著者名/発表者名: 菊池寛昭, 蘇原映誠, 野村尚弘, 森崇寧, 頼建光, 内田信一
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] NCX1を介したNCCの脱リン酸化と尿中カリウム排泄機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 正田若菜, 野村尚弘, 安藤史顕, 田頭秀章, 岩本隆宏, 太田哲人, 磯部清志, 森崇寧, 須佐紘一郎, 蘇原映誠, 頼建光, 内田信一
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] トルバプタンはPERKのリン酸化を介してNrf2/HO-1を活性化する (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤木珠美, 安藤史顕, 磯部清志, 須佐紘一郎, 森崇寧, 野村尚弘, 蘇原映誠, 頼建光, 内田信一
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] TNFαは腎臓でのWNK1分解を抑制して塩分感受性を亢進させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 古荘泰佑, 蘇原映誠, 萬代新太郎, 菊池寛昭, 新井洋平, 安藤史顕, 銭谷慕子, 森崇寧, 須佐絋一郎, 磯部清志, 野村尚弘, 岡戸丈和, 頼建光, 内田信一
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] タクロリムスはNCCのリン酸化を亢進し4型Bartter症候群の症状を改善する。 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松浦喜明, 野村尚弘, 正田若菜, 蘇原映誠, 頼建光, 内田信一
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 腎臓病領域における希少疾患と指定難病 尿細管疾患領域における希少難病のトランスレーショナルリサーチ (2018)
  • 著者名/発表者名: 内田 信一
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] WNK1キナーゼはFOXO4の細胞核内局在,転写活性を調節し,骨格筋肥大を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 萬代 新太郎, 森 崇寧, 野村 尚弘, 古荘 泰佑, 新井 洋平, 菊池 寛昭, 佐々木 絵美, 蘇原 映誠, 頼 建光, 内田 信一
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 高カリウム負荷によるナトリウム-クロライド共輸送体の脱リン酸化機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 正田 若菜, 野村 尚弘, 安藤 史顕, 磯部 清志, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 頼 建光, 内田 信一
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] WNK1はマクロファージにおいてLPS誘導性サイトカイン産生を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 新井 洋平, 蘇原 映誠, 浅野 謙一, 田中 正人, 頼 建光, 内田 信一
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] WNK1-OSR1/SPAK-NCCシグナルの亢進が慢性腎臓病モデルマウスの塩分感受性高血圧に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 古荘 泰佑, 蘇原 映誠, 萬代 新太郎, 菊池 寛昭, 銭谷 慕子, 野村 尚弘, 森 崇寧, 頼 建光, 内田 信一
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] メトホルミンは腎NCCのリン酸化を低下させ塩分排泄を促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 橋本 博子, 蘇原 映誠, 野村 尚宏, 正田 若菜, 磯部 清志, 菊池 寛昭, 安藤 史顕, 森 崇寧, 頼 建光, 内田 信一
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Amelioration of Renal Fibrosis and Tubulointerstitial Damage in Fat-1 Transgenic CKD Mice by Compensation of Decreased Omega-3 Fatty Acids in the Kidney (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Kikuchi H, Ishihara T, Arita M, Furusho T, Ando F, Mori T, Isobe K, Susa K, Nomura N, Rai T, Uchida S, Sohara E
  • 学会等名: The 52nd Annual Meeting of American Society of Nephrology, Kidney Week 2018
  • 国際学会
• [学会発表] WNK1-SPAK-NCC signaling cascade is involved in salt sensitive hypertension induced by aristolochic acid nephropathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Furusho T, Sohara E, Mandai S, Kikuchi H, Ando F, Zeniya M, Mori T, Nomura N, Rai T, Uchida S
  • 学会等名: The 52nd Annual Meeting of American Society of Nephrology, Kidney Week 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Genomic Background of Adults with Suspected Ciliopathy on Renal Biopsy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimaru T, Mori T, Mandai S, Chiga M, Kikuchi H, Ando F, Mori Y, Susa K, Isobe K, Iimori S, Nomura N, Naito S, Okado T, Rai T, Nagatsuji K, Nagahama K, Mishima E, Mochizuki T, Sekine A, Hoshino J, Ubara Y, Uchida S, Sohara E
  • 学会等名: The 52nd Annual Meeting of American Society of Nephrology, Kidney Week 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Tolvaptan activates Nrf2/HO-1 pathway through PERK phosphorylation (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiki T, Ando F, Isobe K, Mori T, Susa K, Nomura N, Sohara E, Rai T, Uchida S
  • 学会等名: The 52nd Annual Meeting of American Society of Nephrology, Kidney Week 2018
  • 国際学会
• [備考] 東京医科歯科大学腎臓内科学教室
  • URL: https://tmd-kid.jp
• [備考] 東京医科歯科大学腎臓内科 研究活動
  • URL: https://tmd-kid.jp