遺伝子変異を伴うクローン性造血と白血病・固形癌・心血管系疾患の発症の関係性の解析

• 研究課題/領域番号: 18K19558
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 北村 俊雄 東京大学, 医科学研究所, 教授 (20282527)
• 研究分担者: 合山 進 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (80431849)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2018年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: クローン性造血 / 動脈硬化 / HHEX / LDLレセプター / 白血病 / 心血管系疾患 / 固形癌

研究成果の概要

変異型ASXL1（ASXL1-MT）を発現するクローン性造血マウスモデル（ASXL1-MT-KI）を利用してASXL1-MTがBAP1活性化、Akt1脱ユビキチン化/活性化がDNAダメージを誘導することを明らかにした。このことはクローン性造血の易白血病移行性の分子機構の一端を明らかにした。また、LDLレセプターノックアウト（LDIR-KO）マウスとASXL1-MT-KIマウスを交配したマウスを高脂肪食で飼育するとLDLR-KOマウスと比較して有意に動脈硬化が増悪することも明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

健常高齢者の末梢血において白血病と同じ遺伝子変異を1つ有する造血（クローン性造血）は65歳以上の人で10人に1人に検出される。クローン性造血は造血器腫瘍発症リスクを10倍上昇させるが、脳梗塞、心筋梗塞など心血管異常も約2倍多いことが報告されており、こちらが生命予後に関与する。癌患者の４人に１人がクローン性造血を有し、クローン性造血を有する人は有意に癌の再発率が高く予後が悪いこと報告された。これらの現象の分子機序解明は、高齢化社会において重要な課題である。

研究成果

• [雑誌論文] ASXL1 mutation in clonal hematopoiesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujino Takeshi、Kitamura Toshio
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 83 ページ: 74-84
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2020.01.002
• [学会発表] Mutant ASXL1 promotes age-associated progenitor expansion in native hematopoiesis (2020)
  • 著者名/発表者名: 合山進、藤野赳至、浅田修平、北村俊雄
  • 学会等名: Meeting of Leukemic and Hematopoietic Stem cells in Kumamoto
• [学会発表] 骨髄異形成症候群（MDS）ではMDS細胞による間葉系幹細胞（MSC）分化抑制が汎血球減少を誘導する (2019)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄
  • 学会等名: 第４０回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 白血病治療モデルにおける白血病幹細胞動態と抗腫瘍免疫の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄
  • 学会等名: 第４０回阿蘇シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Mutant ASXL1 cooperates with homeobox transcription factor HHEX to promote myeloid leukemogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹田玲奈、浅田修平、井上大地、福山朋房、合山進、北村俊雄
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Opposing effects of acute versus chronic inhibition of p53 on decitabine’s efficacy in myeloid neoplasms (2019)
  • 著者名/発表者名: 田村萌、米澤大志、劉瀟瀟、浅田修平、林康貴、福山朋房、田中洋介、北村俊雄、合山進
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 変異型ASXL1はAkt/mTORシグナルを活性化し造血幹細胞の生理的な老化を変化させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤野赳至、合山進、杉浦悠毅、井上大地、土屋秋穂、山崎智、松本明子、佐藤成、浅田修平、森永 浩伸、四方紫織、永瀬玲奈、福山朋房、田中洋介、福島剛、竹田玲奈、山本圭太、本田浩章、西村 栄美、柴田龍弘、Omar Abdel-Wahab、末松誠、北村俊雄
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] マウスモデルを利用した造血器腫瘍の分子生物学的解析と治療への応用の可能性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Homeobox Transcription Factor HHEX Promotes Myeloid Leukemia In Cooperation With Mutant ASXL1 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹田玲奈、浅田修平、朴聖俊、横山明彦、金井昭教、Valeria Visconte、Courtney Hershberger、林康孝、米澤大志、田村萌、福山朋房、松本明子、山崎智、中井謙太、稲葉俊哉、柴田龍弘、井上大地、本田浩章、合山進、Jaroslaw P Maciejewski、北村俊雄
  • 学会等名: The 61st American Society of Hematology annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Mutant ASXL1 Promotes Expansion of the Phenotypic Hematopoietic Stem Cell Compartment (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Fujino, Susumu Goyama, Yuki Sugiura, Daichi Inoue, Satoshi Yamasaki, Akiko Matsumoto, Naru Sato, Hironobu Morinaga, Shiori Shikata, Tomofusa Fukuyama, Yosuke Tanaka, Shuhei Asada, Tsuyoshi Fukushima, Hiroaki Honda, Emi K Nishimura, Tatsuhiro Shibata, Makoto Suematsu ,Toshio Kitamura
  • 学会等名: The 61st American Society of Hematology annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Leukemogenic Functions of Mutant ASXL1 Are Regulated By CDK-Mediated Phosphorylation (2019)
  • 著者名/発表者名: 浅田修平、合山進、竹田玲奈、山本圭太、秦(小塚)裕子、尾山正明、井上大地、本田浩章、北村俊雄
  • 学会等名: The 61st American Society of Hematology annual meeting
  • 国際学会