肝臓-骨格筋連関を標的とした運動効果増強薬の開発

• 研究課題/領域番号: 18K19560
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 篁 俊成 金沢大学, 医学系, 教授 (00324111)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 糖尿病 / 肥満症 / サルコペニア / 薬剤スクリーニング / 運動効果 / 健康寿命 / セレノプロテインP / ヘパトカイン / 2型糖尿病 / 分泌タンパク質 / 化合物スクリーニング / 遺伝子発現 / インスリン抵抗性 / 運動療法 / 肝臓 / 骨格筋

研究成果の概要

肝臓から分泌されるセレノプロテインP（SeP）が運動抵抗性を誘導することを見出したことから、肝臓でのSeP発現を特異的に抑制し、運動効果を高める低分子化合物を同定するため、既存薬スクリーニングを行った。その結果、SePの転写活性を強力に抑制する低分子既存薬化合物を約50種類同定した。これらの中から毒性の低い3種類の化合物を選び、肝臓細胞株やマウス個体に投与し、SeP発現抑制効果を確認することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

高齢化を背景に糖尿病、肥満症、サルコペニアが増大しており、運動効果を高める治療が求められている。今回同定したSeP発現抑制薬はこれまでにない運動効果増強薬となるだけでなく、2型糖尿病、脂肪肝、脂質異常症といった運動療法が効果を発揮するとされる多くの疾患に対しても全く新しい治療法になる可能性がある。さらに運動療法が持つ寿命延長効果をも増強することが出来れば、健康寿命延長薬の開発につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] LECT2 as a hepatokine links liver steatosis to inflammation via activating tissue macrophages in NASH (2021)
  • 著者名/発表者名: Takata Noboru、Ishii Kiyo-aki、Takayama Hiroaki、Nagashimada Mayumi、Kamoshita Kyoko、Tanaka Takeo、Kikuchi Akihiro、Takeshita Yumie、Matsumoto Yukako、Ota Tsuguhito、Yamamoto Yasuhiko、Yamagoe Satoshi、Seki Akihiro、Sakai Yoshio、Kaneko Shuichi、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 555-555
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80689-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alcohol Intake Is Associated With Elevated Serum Levels of Selenium and Selenoprotein P in Humans (2021)
  • 著者名/発表者名: Isobe Yuki、Asakura Hiroki、Tsujiguchi Hiromasa、Kannon Takayuki、Takayama Hiroaki、Takeshita Yumie、Ishii Kiyo-aki、Kanamori Takehiro、Hara Akinori、Yamashita Tatsuya、Tajima Atsushi、Kaneko Shuichi、Nakamura Hiroyuki、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Frontiers in Nutrition 巻: 8 ページ: 633703-633703
  • DOI: 10.3389/fnut.2021.633703
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute Hyperenergetic, High-Fat Feeding Increases Circulating FGF21, LECT2, and Fetuin-A in Healthy Men (2020)
  • 著者名/発表者名: Willis Scott A、Sargeant Jack A、Yates Thomas、Takamura Toshinari、Takayama Hiroaki、Gupta Vinay、Brittain Emily、Crawford Joe、Parry Si?n A、Thackray Alice E、Varela-Mato Veronica、Stensel David J、Woods Rachel M、Hulston Carl J、Aithal Guruprasad P、King James A
  • 雑誌名: The Journal of Nutrition 巻: 150 号: 5 ページ: 1076-1085
  • DOI: 10.1093/jn/nxz333
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatokine Selenoprotein P-Mediated Reductive Stress Causes Resistance to Intracellular Signal Transduction (2020)
  • 著者名/発表者名: Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Antioxidants & Redox Signaling 巻: 33 号: 7 ページ: 517-524
  • DOI: 10.1089/ars.2020.8087
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Secondary analyses to assess the profound effects of empagliflozin on endothelial function in patients with type?2 diabetes and established cardiovascular diseases: The placebo‐controlled double‐blind randomized effect of empagliflozin on endothelial function in cardiovascular high risk diabetes mellitus: Multi‐center placebo‐controlled double‐blind randomized trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Atsushi、Shimabukuro Michio、Machii Noritaka、Teragawa Hiroki、Okada Yosuke、Shima Kosuke R.、Takamura Toshinari、Taguchi Isao、Hisauchi Itaru、Toyoda Shigeru、Matsuzawa Yasushi、Tomiyama Hirofumi、Yamaoka‐Tojo Minako、Ueda Shinichiro、Higashi Yukihito、Node Koichi
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 11 号: 6 ページ: 1551-1563
  • DOI: 10.1111/jdi.13289
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma half-life and tissue distribution of leukocyte cell-derived chemotaxin 2 in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Akihiro、Takayama Hiroaki、Tsugane Hirohiko、Shiba Kazuhiro、Chikamoto Keita、Yamamoto Tatsuya、Matsugo Seiichi、Ishii Kiyo-aki、Misu Hirofumi、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 13260-13260
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70192-x
  • NAID: 120007185663
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between handgrip strength and albuminuria in community-dwelling elderly Japanese subjects: the Shika Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Hara Akinori、Tsujiguchi Hiromasa、Suzuki Keita、Tao Yuichi、Nakamura Haruki、Kasahara Tomoko、Nguyen Thao Thi Thu、Miyagi Sakae、Shimizu Yukari、Kannon Takayuki、Tajima Atsushi、Wada Takashi、Takamura Toshinari、Nakamura Hiroyuki
  • 雑誌名: Biomarkers 巻: 25 号: 7 ページ: 587-593
  • DOI: 10.1080/1354750x.2020.1819418
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Metabolic and sympathovagal effects of bolus insulin glulisine versus basal insulin glargine therapy in people with type?2 diabetes: A randomized controlled study (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Yumie、Tanaka Takeo、Wakakuri Hitomi、Kita Yuki、Kanamori Takehiro、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: in press 号: 7 ページ: 1193-1201
  • DOI: 10.1111/jdi.13471
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating Concentrations of Insulin Resistance-Associated Hepatokines, Selenoprotein P and Leukocyte Cell-Derived Chemotaxin 2, during an Oral Glucose Tolerance Test in Humans (2019)
  • 著者名/発表者名: Mohri K, Misu H, Takayama H, Ishii KA, Kikuchi A, Lan F, Enyama Y, Takeshita Y, Saito Y, Kaneko S,Takamura T.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 42 号: 3 ページ: 373-378
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00549
  • NAID: 130007607371
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2019-03-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Induction of Selenoprotein P mRNA during Hepatitis C Virus Infection Inhibits RIG-I-Mediated Antiviral Immunity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murai K, Honda M, Shirasaki T, Shimakami T, Omura H, Misu H, Kita Y, Takeshita Y, Ishii KA, Takamura T, Urabe T, Shimizu R, Okada H, Yamashita T, Sakai Y, Kaneko S.
  • 雑誌名: Cell Host Microbe 巻: 10;25(4) 号: 4 ページ: 588-601
  • DOI: 10.1016/j.chom.2019.02.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] p62-mediated autophagy affects nutrition-dependent insulin receptor substrate 1 dynamics in 3T3-L1 preadipocytes (2019)
  • 著者名/発表者名: Igawa Hirobumi、Kikuchi Akihiro、Misu Hirofumi、Ishii Kiyo-aki、Kaneko Shuichi、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 10 号: 1 ページ: 32-42
  • DOI: 10.1111/jdi.12866
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of Human Selenoprotein P Determinants in Serum between Our Original Methods and Commercially Available Kits (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Yoshiro、Misu Hirofumi、Takayama Hiroaki、Takashima Shin-ichiro、Usui Soichiro、Takamura Masayuki、Kaneko Shuichi、Takamura Toshinari、Noguchi Noriko
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 5 ページ: 828-832
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00046
  • NAID: 130006730702
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2018-05-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endogenous Selenoprotein P, a Liver-Derived Secretory Protein, Mediates Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury in Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chikata A, Kato T, Usuda K, Fujita S, Maruyama M, Nagata Y, Sakagami S, Kanamori N, Yaegashi T, Saeki T, Kusayama T, Usui S, Furusho H, Kaneko S, Takamura M.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 19 号: 3 ページ: 878-878
  • DOI: 10.3390/ijms19030878
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum selenoprotein P, but not selenium, predicts future hyperglycemia in a general Japanese population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oo SM, Misu H, Saito Y, Tanaka M, Kato S, Kita Y, Takayama H, Takeshita Y, Kanamori T, Nagano T, Nakagen M, Urabe T, Matsuyama N, Kaneko S, Takamura T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 16727-16727
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35067-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The influence of adiposity and acute exercise on circulating hepatokines in normal-weight and overweight/obese men (2017)
  • 著者名/発表者名: Sargeant Jack A.、Aithal Guruprasad P.、Takamura Toshinari、Misu Hirofumi、Takayama Hiroaki、Douglas Jessica A.、Turner Mark C.、Stensel David J.、Nimmo Myra A.、Webb David R.、Yates Thomas、King James A.
  • 雑誌名: Appl Physiol Nutr Metab 巻: 3 号: 5 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1139/apnm-2017-0639
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Novel role of selenoprotein P in immunity (2020)
  • 著者名/発表者名: 篁俊成
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] NAFLD/NASH研究の最前線～連続肝生検から見えてきたdiabetic steatohepatitis～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 篁俊成
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 摂取カロリー設定と3大栄養素バランスに関する論考 Issues on dietary calorie and macronutrient balance (2019)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Diabetes-associated systemic pathology induced by hepatokines (2019)
  • 著者名/発表者名: 御簾 博文，篁 俊成
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗酸化ヘパトカイン”セレノプロテインP”が惹起する全身の糖尿病関連病態 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高山 浩昭、御簾 博文、斎藤 芳郎、篁 俊成
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] EPA製剤が2型糖尿病患者の血中セレノプロテインP濃度と臓器特異的インスリン感受性に及ぼす効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺村 千里，竹下 有美枝，高山 浩昭 ，海古井 由佳，田中 健雄，金森 岳広，篁 俊成
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] インスリン抵抗性や運動抵抗性を惹起するセレノプロテインPに対するEPAの制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鴨下 恭子，石井 清明，田島 奈津美，白崎 尚芳，高山 浩昭，竹下 有美枝，金子 周一，篁 俊成
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] Search for inhabitors against selenoprotein P that cause insulin resistance and excersise resistance. (2019)
  • 著者名/発表者名: Xingyu Yao, Hiroaki Takayama, Kiyo-aki Ishii, Toshinari Takamura
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Locally-circulating selenoprotein P regulates ROS-mediated thermogenesis in brown fat (2019)
  • 著者名/発表者名: Hein Ko Oo、高山 浩昭、Swe Mar Oo、石井 清朗、篁 俊成
  • 学会等名: 第31回分子糖尿病学シンポジウム
• [学会発表] Anti-oxidative hepatokine selenoprotein P impairs brown fat thermogenesis by suppressing mitochondrial ROS (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Takayama, Swe Mar Oo, Hirofumi Misu, Kiyo-aki Ishii, Toshinari Takamura
  • 学会等名: Keystone Symposia Obesity and Adipose Tissue Biology
  • 国際学会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患のReal-World Date：肝病理進展に寄与する病態 (2019)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第53回糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] Gamma-glutamyltransferase levels reflect glycaemic status in type 2 diabetic people treated with an SGLT2 inhibitor (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Takamura, K. Kaku, A. Yoshida, H. Kusakabe, H. Suganami
  • 学会等名: the 54th EASD Annual Meeting 2018 in Berlin, Germany
  • 国際学会
• [学会発表] 肝臓-骨格筋連関が形成する糖尿病の新病態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第5回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Lessons from type 2 diabetic liver (2018)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第84回日本生化学会東北支部会
  • 招待講演
• [図書] 「ビタミン欠乏症・過剰症・依存症」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 篁俊成
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 医学書院
• [図書] Non-Alcoholic Fatty Liver Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Shuichi Kaneko, Toshinari Takamura, Hirofumi Misu
  • 総ページ数: 202
  • 出版者: Wiley
  • ISBN: 9784939028687
• [備考] 金沢大学大学院 医学系研究科 内分泌・代謝内科学
  • URL: https://metabology.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [備考] 金沢大学 内分泌・代謝内科学分野
  • URL: https://www.facebook.com/TakamuraLab/