S1Pの癌代謝制御機構に着眼したトリプルネガティブ乳癌の病態と薬剤耐性機序の解明

• 研究課題/領域番号: 18K19576
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分55:恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 永橋 昌幸 新潟大学, 医歯学総合病院, 研究准教授 (30743918)
• 研究分担者: 若井 俊文 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50372470) ; 五十嵐 道弘 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50193173) ; 崎村 建司 新潟大学, 脳研究所, フェロー (40162325) ; 阿部 学 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (10334674) ; 奥田 修二郎 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (00512310) ; 土田 純子 新潟大学, 医歯学総合病院, 専任助教 (90769415)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2018年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 脂質メディエーター / スフィンゴシン－1－リン酸 / 乳癌 / スフィンゴシン-1-リン酸 / スフィンゴシンキナーゼ1型 / 癌代謝 / 治療 / トリプルネガティブ乳癌 / 薬剤耐性

研究成果の概要

TNBC細胞株に対しS1P産生酵素SphK1のノックアウト（KO）を行い、SphK1が細胞増殖能、遊走能、浸潤能に寄与していることを確認した。乳癌手術切除症例に対してリピドミクス解析を行い、TNBCは組織中および血清中のS1P濃度が他のサブタイプよりも有意に高く、S1Pが重要な役割を担っていることが示唆された。メタボローム解析によって、SphK1KO細胞では解糖系やTCA回路の代謝産物が有意に減少し、酸化ストレスや薬剤耐性に関わるグルタチオンの産生も減少がみられ、これらの経路にS1Pが関与している可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年のがん研究の飛躍的な進歩にも関わらず、TNBCをはじめとする一部の癌では、遺伝子変異に乏しく、タンパク分析を行っても治療に直接結びつくような異常が見つかりにくい。本研究は、脂質であることから研究することが難しく、これまで看過されてきた脂質メディエーターを介した癌代謝制御機構に着目し、TNBCの高悪性度の病態メカニズムの追究を行った。本研究において、TNBCの薬剤耐性における脂質メディエーターを介した癌代謝制御機構の役割を解明することによって、S1Pを標的とした新規治療開発の足掛かりとなる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] ロズウェルパーク癌研究所(米国)
• [国際共同研究] バージニア州立大学/ロズウェルパーク癌研究所(米国)
• [国際共同研究] ロズウェルパーク癌研究所/バージニア州立大学(米国)
• [雑誌論文] Intratumoral Adipocyte-High Breast Cancer Enrich for Metastatic and Inflammation-Related Pathways but Associated with Less Cancer Cell Proliferation (2020)
  • 著者名/発表者名: Tokumaru Y, Oshi M, Katsuta E, Yan L, Huang JL, Nagahashi M, Matsuhashi N, Futamura M, Yoshida K, Takabe K
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 21 号: 16 ページ: 5744-5744
  • DOI: 10.3390/ijms21165744
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical application of ceramide in cancer treatment (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Moro, Masayuki Nagahashi, Emmanuel Gabriel, Kazuaki Takabe & Toshifumi Wakai
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: 26 号: 4 ページ: 407-415
  • DOI: 10.1007/s12282-019-00953-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The role of sphingosine-1-phosphate in inflammation and cancer progression (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagahashi Masayuki、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Takabe Kazuaki、Wakai Toshifumi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 12 ページ: 3671-3678
  • DOI: 10.1111/cas.13802
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 乳癌微小環境における組織間質液中のスフィンゴリン脂質定量の試み (2020)
  • 著者名/発表者名: 永橋昌幸，土田純子，諸 和樹，遠藤麻巳子，庭野稔之，山浦久美子，利川千絵，長谷川美樹，五十嵐麻由子，中島真人，小山 諭，高部和明，若井俊文
  • 学会等名: 第28回日本乳癌学会学術総会
• [学会発表] Association between estrogen receptor status and plasma S1P levels in breast cancer patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Nagahashi, Junko Tsuchida, Mayuko Ikarashi, Kazuki Moro, Chie Toshikawa, Hiroshi Ichikawa, Yoshifumi Shimada, Kazuaki Takabe, Toshifumi Wakai
  • 学会等名: The 15th Annual Academic Surgical Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Sphingosine-1-phospate Signaling Regulates Drug Resistance Mediated by Glutathione (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagahashi M, Tsuchida J, Moro K, Ikarashi M, Nakajima M, Abe M, Saito T, Komatsu M, Soga T, Takabe K, Sakimura K, Wakai T
  • 学会等名: The 14th Annual Academic Surgical Congress
  • 国際学会
• [学会発表] シンポジウム 5 ゲノム医療推進に向けた取り組みの課題と展望 当科におけるゲノム医療推進に向けた取組み (2018)
  • 著者名/発表者名: 永橋 昌幸，土田 純子，遠藤 麻巳子，諸 和樹，庭野 稔之，山浦 久美子，利川 千絵，長谷川 美樹，五十嵐 麻由子，中島 真人，小山 諭，神林 智寿子，金子 耕司，佐藤 信昭，若井 俊文
  • 学会等名: 第26回日本乳癌学会学術総会
• [学会発表] Tumor mutation burden in triple negative breast cancer patients in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagahashi M, Ling Y, Hayashida T, Kitagawa Y, Futamura M, Yoshida K, Kuwayama T, Nakamura S, Toshikawa C, Yamauchi H, Yamauchi T, Kaneko K, Kanbayashi C, Sato N, Miyoshi Y, Tsuchida J, Nakajima M, Shimada Y, Ichikawa H, Lyle S, Takabe K, Okuda S, Wakai T
  • 学会等名: 2018 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 肥満が引き起こす慢性炎症による乳癌の転移促進と脂質メディエーターの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 永橋 昌幸，土田 純子，油座 築，中島 真人，高部 和明，若井 俊文
  • 学会等名: 第25回外科侵襲とサイトカイン研究会