| 研究課題/領域番号 |
18KK0235
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| 研究種目 |
国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分50:腫瘍学およびその関連分野
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立がん研究センター |
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研究代表者 |
塩谷 文章 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (10627665)
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| 研究分担者 |
中田 慎一郎 大阪大学, 高等共創研究院, 教授 (70548528)
安原 崇哲 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (90757056)
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| 研究期間 (年度) |
2019-02-07 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2021年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2020年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2019年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2018年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
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| キーワード | DNA複製ストレス / ゲノム不安定性 / RNA転写 / ヘテロクロマチン / ATR / PrimPol / KRAS / 肺がん / 発がん |
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| 研究成果の概要 |
ゲノム不安定性は正常細胞の発がん過程において遺伝子変異・欠失・増幅・転座を獲得する上で必要な性質であり、ほぼすべてのがん細胞で認められるがんの特徴の一つである。本研究は、変異型KRASG12V発現によって転写依存的なゲノムDNAのヘテロクロマチン化の促進がDNA複製ストレス要因となること、またDNA複製ストレス応答因子であるATRの発現上昇がDNA複製ストレス耐性を制御し変異型KRASG12Vによるゲノム不安定性を獲得しながらクローン拡大すること、更にはATR高発現がKRAS変異肺がんの悪性化と関連することが明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
変異型KRASG12V による転写依存的なヘテロクロマチン形成によってDNA複製ストレス要因となること、またATR-PrimPol依存的なDNA複製ストレス耐性によってヘテロクロマチン近傍で再プライミングが生じDNA複製を継続するが、同時に脆弱なssDNA露出を引き起こすことによってゲノム不安定性を誘発することを明らかにしたことにより、非遺伝性がんにおける高頻度ながんゲノム不安定性誘発メカニズムの一端が解明された学術的意義は大きい。またこの成果は変異型KRAS肺がん患者におけるATRシグナル経路を標的とする新規治療法の開発が期待され、社会的波及効果も大きい。
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