細胞外核酸の包括的解析による粘膜治癒機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18KK0432
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(A))
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 倉島 洋介 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (30729372)
• 研究期間 (年度): 2019 – 2022
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 15,600千円 (直接経費: 12,000千円、間接経費: 3,600千円)
• キーワード: 細胞外核酸 / アデノシン3リン酸 / 線維芽細胞 / 糖ヌクレオチド / 間葉系細胞 / 腸管感染症 / 粘膜免疫 / 炎症性腸疾患 / 微小環境 / 平滑筋 / 粘膜修復 / ATP

研究開始時の研究の概要

炎症性腸疾患の治療においては、現行の炎症コントロールのみならず腸管の「粘膜修復・再生」に特化した創薬が次世代治療に不可欠である。複数の細胞集団から構成される「間葉系細胞」は粘膜治癒に中心的に働くと考えられているが、一方で、これらの細胞集団による粘膜保護機能を有益に活用する方法は確立されていない。本研究では、間葉系細胞に高く発現する細胞外の核酸に対する受容体群に着目し、領域を牽引するカルフォルニア大学サンディエゴ校のPeter Ernst教授らとの共同研究を通じで、細胞外核酸を介した粘膜炎症・修復機序を明らかにする。

研究成果の概要

腸管上皮幹細胞の分化を制御する陰窩に局在する間葉系細胞の単離法を確立させ、絨毛や粘膜下層といった他の腸管微小環境の間葉系細胞との遺伝子発現の比較を行った。その結果、申請者がこれまでに取り組んできたプリン受容体に加えて、ピリミジンや糖ヌクレオチドに対する特定の受容体とアデノシン受容体の発現が陰窩間葉系細胞で特徴的であることを見出した。そこで、国際共同研究を通じて細胞外核酸のプロファイリングとセンシング機構の解明、ならびに種々の遺伝子欠損マウスを用いたin vitroとin vivo解析を進めた。その結果、腸管感染症並びに粘膜修復過程において間葉系細胞に作用する細胞外核酸の役割が明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

マウス腸管における細胞外核酸並びに糖ヌクレオチド受容体の発現細胞についてプロファイリングを進めた結果、特に糖ヌクレオチドが特定の間葉系細胞で発現していることを見出している。また、プロファイリング結果はヒトの腸管組織においても同様の結果であった。
加えて、腸内細菌による腸管の低酸素環境の形成をはじめとした腸内環境の変動によって、受容体の発現が調整されることを見出した。特に、免疫細胞の遊走や集積に関わる因子がこの受容体刺激を介して導かれていることも明らかとなり、糖ヌクレオチドならびに発現細胞は、腸管感染症から生体防御において重要な役割を担っていることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Pancreatic glycoprotein 2 is a first line of defense for mucosal protection in intestinal inflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurashima Yosuke、Kigoshi Takaaki、Murasaki Sayuri、Arai Fujimi、Shimada Kaoru、Seki Natsumi、Kim Yun-Gi、Hase Koji、Ohno Hiroshi、Kawano Kazuya、Ashida Hiroshi、Suzuki Toshihiko、Morimoto Masako、Saito Yukari、Sasou Ai、Goda Yuki、Yuki Yoshikazu、Inagaki Yutaka、Iijima Hideki、Suda Wataru、Hattori Masahira
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 1067-1067
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21277-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Orally desensitized mast cells form a regulatory network with Treg cells for the control of food allergy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takasato Y, Kurashima Y, Kiuchi M, Hirahara K, Murasaki S, Arai F, Izawa K, Kaitani A, Shimada k, Saito Y, Toyoshima S, Nakamura M, Fujisawa K, Okayama Y, Kunisawa J, Kubo M, Takemura N, Uematsu S, Akira S, Kitaura J, Takahashi T, Nakayama T, Kiyono H
  • 雑誌名: Mucosal Immunol 巻: 14 号: 3 ページ: 640-651
  • DOI: 10.1038/s41385-020-00358-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stratified layer analysis reveals intrinsic leptin stimulates cryptal mesenchymal cells for controlling mucosal inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumura Seiichi、Kurashima Yosuke、Murasaki Sayuri、Morimoto Masako、Arai Fujimi、Saito Yukari、Katayama Nana、Kim Dayoung、Inagaki Yutaka、Kudo Takahiro、Ernst Peter B.、Shimizu Toshiaki、Kiyono Hiroshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 18351-18351
  • DOI: 10.1038/s41598-020-75186-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A role for the CCR5?CCL5 interaction in the preferential migration of HSV-2-specific effector cells to the vaginal mucosa upon nasal immunization (2019)
  • 著者名/発表者名: Joo Sunyi、Suwanto Aldina、Sato Ayuko、Nakahashi-Ouchida Rika、Mori Hiromi、Uchida Yohei、Sato Shintaro、Kurashima Yosuke、Yuki Yoshikazu、Fujihashi Kohtaro、Kawaguchi Yasushi、Kiyono Hiroshi
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 12 号: 6 ページ: 1391-1403
  • DOI: 10.1038/s41385-019-0203-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mast cells play role in wound healing through the ZnT2/GPR39/IL-6 axis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishida K, Hasegawa A, Yamasaki S, Uchida R, Ohashi W, Kurashima Y, Kunisawa J, Kimura S, Iwanaga T, Watarai H, Hase K, Ogura H, Nakayama M, Kashiwakura J, Okayama Y, Kubo M, Ohara O, Kiyono H, Koseki H, Murakami M, Hirano T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 10842-10842
  • DOI: 10.1038/s41598-019-47132-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intrinsic Control of Surface Immune and Epithelial Homeostasis by Tissue-Resident Gut Stromal Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurashima Yosuke、Tokuhara Daisuke、Kamioka Mariko、Inagaki Yutaka、Kiyono Hiroshi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 01281-01281
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.01281
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Pancreatic-Gut Axis for the Mucosal Protection (2021)
  • 著者名/発表者名: 倉島 洋介
  • 学会等名: Joint Seminar of ‘Chiba University Tenure Track Seminar Program and International Research and Development Center for Mucosal Vaccines (IMSUT) Vaccine Center Seimnar’
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌の制御を担う新たな「膵臓」の役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 倉島 洋介、清野 宏
  • 学会等名: 第24回腸内細菌学会
  • 招待講演
• [学会発表] Bringing mucosal mast cells over to our side to overcome allergy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Kurashima
  • 学会等名: World Allergy Congress 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Elucidation of novel pathways in the mucosal protection in the gut (2019)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Kurashima
  • 学会等名: CU-UCSD Center for Mucosal Immunology, Allergy and Vaccine Development Seminar
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel roles of accessory digestive organ in mucosal protection (2019)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Kurashima
  • 学会等名: JSPS-Crick Symposium on Gut Circuits. London
  • 国際学会 / 招待講演