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次世代型トランスポーター解析法の構築に基づくヒトの4大中枢関門の生理的役割の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18KK0446
研究種目

国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(A))

配分区分基金
研究分野 医療系薬学
研究機関広島大学 (2023)
東北大学 (2018-2022)

研究代表者

内田 康雄  広島大学, 医系科学研究科(薬), 教授 (70583590)

研究期間 (年度) 2019 – 2023
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
15,600千円 (直接経費: 12,000千円、間接経費: 3,600千円)
キーワードトランスポーター / 探索法 / 局在解析法 / 絶対定量法 / 血液脳関門 / 血液クモ膜関門 / 高深度定量プロテオミクス / 血液脳脊髄液関門 / 血液脊髄関門 / PICK法 / TM7SF3/LHFPL6 / 再構築 / SWATH法 / 網羅的局在解明 / SWATH / OCT2 / MATE1 / OAT1 / OAT3 / 輸送担体探索 / qGAP法 / qTAP法 / プロテオミクス / メタボロミクス
研究開始時の研究の概要

末梢と中枢組織の間には、中枢関門が存在する。本研究では、最先端オミクス技術を有するスイス連邦工科大学分子システム生物学研究所との共同研究によって、トランスポーターの探索・局在解析・基質探索及び生理的役割解明を一挙に達成できる「次世代型トランスポーター解析基盤」を構築し、中枢機能の恒常性維持のために中枢関門がどのような生理的役割を果たしているかを解明することを目的とする。

研究成果の概要

本研究では、最先端オミクス技術を有するスイス連邦工科大学分子システム生物学研究所との共同研究によって、トランスポーターの探索・局在解析法を構築し、これまで我々が確立してきた多様なトランスポーター解析法と組み合わせることによって、トランスポーター解析の新たな方法論を確立した。これによって、中枢関門における新たなトランスポーター分子の同定や4つの中枢関門の役割の違いを解明した。Copid19パンデミックのため、予定していた渡航日数に足りていないが、海外共同研究先とのWeb会議等を多用することによって、技術導入および成果の創出を行うことができ、最終的に当初予定していた研究目的を達成することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

トランスポーターの創薬研究は、他の分子群(GPCRなど)よりも遅れている。原因として、①分子同定の方法がlow throughputであること、②トランスポーター様の構造のタンパク質を見いだせても輸送機能を効率よく解析する方法が不十分であること、③細胞膜局在(輸送方向)を解析する方法がlow throughputであること、④物質輸送への寄与を定量的に評価する方法がlow throughputであることが挙げられる。本研究は、これらの課題を解決する普遍的なトランスポーター解析戦略を構築した点で意義がある。

報告書

(6件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (72件)

すべて 2024 2023 2022 2021 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (26件) (うち国際共著 10件、 査読あり 18件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (39件) (うち国際学会 5件、 招待講演 22件) 図書 (2件) 備考 (4件)

  • [国際共同研究] スイス連邦工科大学(スイス)2019

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    • 雑誌名

      Pharm Res

      巻: 39(7) 号: 7 ページ: 1393-1413

    • DOI

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    • 雑誌名

      Cells

      巻: 11(24) 号: 24 ページ: 3963-3963

    • DOI

      10.3390/cells11243963

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      Biomedicines

      巻: 10(2) 号: 2 ページ: 383-383

    • DOI

      10.3390/biomedicines10020383

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    • 著者名/発表者名
      Uchida Y.
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 44 号: 4 ページ: 465-473

    • DOI

      10.1248/bpb.b21-00001

    • NAID

      130008014244

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • 年月日
      2021-04-01
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    • 雑誌名

      Pharmaceutics

      巻: 13(12) 号: 12 ページ: 2122-2122

    • DOI

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    • 雑誌名

      Mol Pharm

      巻: 17(6) 号: 6 ページ: 2006-2020

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      10.1021/acs.molpharmaceut.0c00178

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    • 著者名/発表者名
      Uchida Y, Goto R, Takeuchi H, Luczak M, Usui T, Tachikawa M, Terasaki T.
    • 雑誌名

      Drug Metab Dispos

      巻: 48(2) 号: 2 ページ: 135-145

    • DOI

      10.1124/dmd.119.089516

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    • 著者名/発表者名
      Y Uchida, Y Yagi, M Takao, M Tano, M Umetsu, S Hirano, T Usui, M Tachikawa, and T Terasaki
    • 雑誌名

      Mol Pharm

      巻: -

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      巻: 12286

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      巻: 1

    • NAID

      130007891646

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    • 雑誌名

      Invest Ophthalmol Vis Sci

      巻: 60(15) 号: 15 ページ: 5022-5034

    • DOI

      10.1167/iovs.19-27328

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  • [雑誌論文] Distinct roles of ezrin, radixin and moesin in maintaining the plasma membrane localizations and functions of human blood-brain barrier transporters2019

    • 著者名/発表者名
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    • 雑誌名

      Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism

      巻: - 号: 7 ページ: 1533-1545

    • DOI

      10.1177/0271678x19868880

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    • 著者名/発表者名
      Prasad B, Achour B, Artursson P, Hop CECA, Lai Y, Smith PC, Barber J, Wisniewski JR, Spellman D, Uchida Y, Zientek MA, Unadkat JD, Rostami-Hodjegan A.
    • 雑誌名

      Clin Pharmacol Ther.

      巻: 106(3) 号: 3 ページ: 525-543

    • DOI

      10.1002/cpt.1537

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    • 著者名/発表者名
      Ochiai Y, Uchida Y, Tachikawa M, Couraud PO, Terasaki T.
    • 雑誌名

      J Neurochem.

      巻: 150(4) 号: 4 ページ: 385-401

    • DOI

      10.1111/jnc.14722

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    • 査読あり / 国際共著
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    • 著者名/発表者名
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    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 271(1) ページ: 104-111

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    • 著者名/発表者名
      内田康雄
    • 雑誌名

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      巻: 55 ページ: 320-324

    • NAID

      130007621940

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Uniprotデータベース2019

    • 著者名/発表者名
      内田康雄
    • 雑誌名

      ファルマシア

      巻: 55

    • NAID

      130007621935

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Next Generation Quantitative Proteomicsによって拓かれる中枢関門研究の新展開2024

    • 著者名/発表者名
      内田康雄
    • 学会等名
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    • 著者名/発表者名
      内田康雄
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    • 著者名/発表者名
      内田康雄
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    • 招待講演
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    • 著者名/発表者名
      内田康雄
    • 学会等名
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      2023 実績報告書
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    • 著者名/発表者名
      内田康雄
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      内田康雄
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    • 著者名/発表者名
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      Y. Uchida
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      内田康雄
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      第22回日本蛋白質科学会年会
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      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 次世代型プロテオミクスで拓かれる新たな中枢関門の正体2022

    • 著者名/発表者名
      内田康雄
    • 学会等名
      第21 回医療薬学若手研究者セミナー
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
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    • 著者名/発表者名
      内田康雄
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      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 血液脳関門 MFSD10 による薬物の脳移行性と中枢作用の制限2022

    • 著者名/発表者名
      佐藤哲、赤川ラリブレダ、内田康雄
    • 学会等名
      第61回日本薬学会東北支部大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 亜鉛輸送をはじめとする肝臓トランスポーター群のタンパク質絶対発現量と局在の網羅的解明2021

    • 著者名/発表者名
      内田 康雄, 平野 誠巳, 寺崎 哲也
    • 学会等名
      生命金属科学 夏の合宿
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒト、ブタ血液クモ膜関門におけるタンパク質発現量解析及び輸送担体細胞膜局在の一斉解明2021

    • 著者名/発表者名
      竹内妃奈、後藤諒平、Magdalena Luczak、臼井拓也、田野光敏、高尾昌樹、寺崎哲也、内田康雄
    • 学会等名
      日本医用マススペクトル学会第46回年会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] quantitative Global Absolute Proteomics (qGAP)法を用いたヒト脳毛細血管内皮細胞株(hCMEC/D3細胞)のヒト血液脳関門モデルとしての特性評価2021

    • 著者名/発表者名
      平良怜雅、平野誠巳、池田千絵美、田野光敏、高尾昌樹、寺崎哲也、内田康雄
    • 学会等名
      日本薬剤学会第36年会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] P-glycoprotein activation at the blood-brain barrier as a new potential therapy of brain infarct2020

    • 著者名/発表者名
      Y Uchida
    • 学会等名
      the 23rd North American ISSX and 35th JSSX Meeting
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Next generation quantitative proteomics opens up the new fields of CNS barrier studies2020

    • 著者名/発表者名
      Y Uchida
    • 学会等名
      Cerebral Vascular Biology Conference
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] (永井財団大学院学生スカラシップ採択) 定量プロテオミクスによるヒト血液クモ膜関門における薬物輸送担体及び薬物代謝酵素の網羅的発現量解析2020

    • 著者名/発表者名
      竹内妃奈、臼井拓也、後藤諒平、田野光敏、高尾昌樹、寺崎哲也、内田康雄
    • 学会等名
      日本薬剤学会第35年会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒト血液脳脊髄液関門を介した高分子輸送経路の網羅的探索: 脳室への薬物送達における葉酸受容体αの有用性2020

    • 著者名/発表者名
      臼井拓也、竹内妃奈、平野誠巳、三城智人、後藤諒平、田野光敏、高尾昌樹、寺崎哲也、内田康雄
    • 学会等名
      日本薬剤学会第35年会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 定量プロテオミクスに基づく血液脳関門の輸送機能および病態変動機構の解明2020

    • 著者名/発表者名
      内田康雄(日本薬学会奨励賞受賞講演)
    • 学会等名
      日本薬学会 第140年会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 定量プロテオミクスを用いたヒト脈絡叢における膜タンパク質の網羅的発現解析2020

    • 著者名/発表者名
      臼井拓也、内田康雄、後藤諒平、三城智人、田野光敏、高尾昌樹、寺崎哲也
    • 学会等名
      日本薬学会 第140年会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] SWATH定量プロテオミクスに基づくヒト小児てんかんの焦点部位における血液脳関門と脳実質組織の病態変動機構の網羅的解明2020

    • 著者名/発表者名
      佐藤理沙、内田康雄、大森広太郎、梅津美奈、Gerald Grant、Brenda Porter、Anthony Bet、立川正憲、臼井拓也、寺崎哲也
    • 学会等名
      日本薬学会 第140年会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 定量プロテオミクスによるヒト血液クモ膜関門における薬物輸送担体及び薬物代謝酵素の発現量解析2020

    • 著者名/発表者名
      竹内妃奈、内田康雄、後藤諒平、臼井拓也、田野光敏、高尾昌樹、寺崎哲也
    • 学会等名
      日本薬学会 第140年会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Laser Microdissectionを用いたホルマリン固定パラフィン包埋切片の病変部位特異的なプロテオミクス定量系の確立:胆管結紮マウス肝臓のタンパク質発現量変動解析2020

    • 著者名/発表者名
      半田拓巳、内田康雄、佐々木颯、臼井拓也、寺崎哲也
    • 学会等名
      日本薬学会 第140年会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Key Issues and Our Solutions in Transporter Proteomics2019

    • 著者名/発表者名
      Y Uchida
    • 学会等名
      The Seminar of University of Eastern Finland, School of Pharmacy
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Blood-brain barrier P-glycoprotein activation as a new potential therapy of brain infarct2019

    • 著者名/発表者名
      Y Uchida
    • 学会等名
      34th JSSX annual conference
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Anti-epileptic drug metabolizing enzymes are upregulated at the blood-brain barrier in pharmacoresistant childhood epilepsy: SWATH-based comprehensive quantitative proteomic study2019

    • 著者名/発表者名
      R Sato, Y Uchida, K Omori, M Umetsu, G Grant, B Porter, A Bet, M Tachikawa, T Usui, and T Terasaki
    • 学会等名
      34th JSSX annual conference
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] (英語口頭発表部門で優秀口頭発表賞を受賞(47演題中4演題)学部4年生が受賞するのは快挙) OCT2 protein is expressed in CSF side of the porcine blood-arachnoid barrier, while MATE1 is in blood side: Application of qTAP to transporter localization2019

    • 著者名/発表者名
      H Takeuchi, Y Uchida, R Goto, M Luczak, T Usui and T Terasaki
    • 学会等名
      34th JSSX annual conference
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Next generation quantitative proteomics “SWATH-MS法”2019

    • 著者名/発表者名
      内田康雄
    • 学会等名
      東京大学大学院薬学系研究科セミナー
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] (永井財団大学院学生スカラシップ採択) 網羅的かつ高精度なトランスポーター基質探索に向けたカクテル輸送実験におけるSWATH一斉定量法の評価2019

    • 著者名/発表者名
      笠森なな、内田康雄、寺崎哲也
    • 学会等名
      日本薬剤学会第34年会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] (口頭発表部門で優秀発表賞を受賞) 脈絡叢と脳軟髄膜の標的プロテオミクス解析:ブタ1 頭あたりの脈絡叢と脳軟髄膜におけるトランスポータータンパク質の発現量解析と膜タンパク質の膜局在の網羅的解明2019

    • 著者名/発表者名
      後藤諒平、内田康雄、竹内妃奈、Magdalena Luczak、臼井拓也、立川正憲、寺崎哲也
    • 学会等名
      第41回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 薬剤耐性型てんかん患者の血液脳関門で薬物代謝酵素が発現上昇する。2019

    • 著者名/発表者名
      佐藤理沙、内田康雄、大森広太郎、梅津美奈、Gerald Grant、Brenda Porter、Anthony Bet、立川正憲、臼井拓也、寺崎哲也
    • 学会等名
      第58回日本薬学会東北支部大会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] ブタ血液クモ膜関門におけるトランスポーター13分子の局在一斉解明2019

    • 著者名/発表者名
      竹内妃奈、内田康雄、後藤諒平、Magdalena Luczak、臼井拓也、寺崎哲也
    • 学会等名
      第58回日本薬学会東北支部大会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [図書] Drug Delivery to the Brain - Physiological Concepts, Methodologies and Approaches - The second edition2022

    • 著者名/発表者名
      Y Uchida, R Goto, T Usui, M Tachikawa and T Terasaki
    • 総ページ数
      812
    • 出版者
      Springer
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書 2021 実施状況報告書
  • [図書] Blood-arachnoid barrier as a dynamic physiological and pharmacological interface between cerebrospinal fluid and blood2020

    • 著者名/発表者名
      Y Uchida, R Goto, T Usui, M Tachikawa and T Terasaki
    • 出版者
      Springer
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [備考] 研究室ホームページ(内田康雄)

    • URL

      https://www.hiroshima-u.ac.jp/pharm/research/lab/Molecular_Systems_Pharmaceutics

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 内田研究室ホームページ

    • URL

      https://www.hiroshima-u.ac.jp/pharm/research/lab/Pharmaceutics_and_Therapeutics

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [備考] 研究代表者ホームページ(内田康雄)

    • URL

      http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~soutatsu/drug_design/

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [備考] 研究代表者ホームページ(内田康雄)

    • URL

      http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~soutatsu/dds/profile/uchida.htm

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書 2019 実施状況報告書

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公開日: 2019-02-06   更新日: 2025-01-30  

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