インスリン依存症PI3 キナーゼが膵β細胞において増殖・再生・分泌に果たす役割の解明

• 研究課題/領域番号: 19390247
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 植木 浩二郎 東京大学, 医学部・附属病院, 准教授 (00396714)
• 研究分担者: 窪田 直人 東京大学, 医学部・附属病院, 特任准教授 (50396719) ; 門脇 孝 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (30185889)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2008年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2007年度: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円)
• キーワード: 再生医学 / シグナル伝達 / 糖尿病

研究概要

我々は、PI3K の活性化はβ細胞の機能・増殖に重要であり、その低下が2 型糖尿病におけるインスリン分泌不全に寄与していると仮説を立てた。これを証明するため膵β細胞特異的にPI3K の主要な調節サブユニットの一つであるpik3r1 遺伝子をノックアウトしたマウスβpik3r1KO を、またもう一つの主要な調節サブユニットpik3r2 null マウスとβpik3r1KO を交配させて、β細胞特異的な調節サブユニットの完全ノックアウト(βp85DKO)マウスを作成した。βpik3r1KO マウス、βp85DKO マウスでは、グルコース依存性のインスリン分泌障害のため、高度の耐糖能障害を呈しており、βp85DKO マウスでその障害はより顕著であった。このインスリン分泌の障害として、(1)PI3K の下流であるAkt の活性化の低下によりapoptosisが亢進しており、β細胞量の減少がβp85DKO マウスでは有意に認められた、(2)gap junction形成因子Connexin 36 の発現が有意に低下しており、 通常はグルコース刺激に対して認められるラ氏島全β細胞の同調的インスリン分泌が障害されていた、(3)インスリン分泌顆粒のexocytosis に重要なSNARE 蛋白複合体を形成する分子の発現がcluster として低下していることがcDNA マイクロアレイで確認された。多くの2 型糖尿病患者では、グルコース応答性のインスリン分泌ことに第一相の低下を呈し、周期的同調的インスリン分泌oscillationの低下や、経時的なβ細胞量の低下を伴う。従って、本研究の成果から、インスリンシグナルの下流においてPI3K が膵β細胞の機能や増殖に重要な役割を果たしており、2 型糖尿病ではβ細胞のインスリン抵抗性(インスリンシグナルの低下)が、β細胞の量や機能の低下をもたらして病態を修飾していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Kulkarni RN : Glucose effects on beta-cell growth and survival require activation of insulin receptors and insulin receptor substrate-2. (2009)
  • 著者名/発表者名: Assmann A, Ueki K, Winnay JN, Kadowaki T,
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 29 ページ: 3219-3228
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kulkarni RN, Takeuchi T : Gene silencing of phogrin unveils its essential role in glucose-responsive pancreatic beta-cell growth. (2009)
  • 著者名/発表者名: Torii S, Saito N, Kawano A, Hou N, Ueki K
  • 雑誌名: Diabetes 58 ページ: 682-692
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Death Effector Domain-containing DEDD Supports S6K1 Activity via Preventing Cdk1-dependent Inhibitory Phosphorylation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurabe N, Arai S, Nishijima A, Kubota N, Suizu F, Mori M, Kurokawa J, Kondo-Miyazaki M, Ide T, Murakami K, Miyake K, Ueki K, Koga H, Yatomi Y, Tashiro F, Noguchi M, Kadowaki T, Miyazaki T
  • 雑誌名: J Biol Chem 284 ページ: 5050-5055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of calcium-permeable TRPV2 channel by insulin in pancreatic beta-cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga E, Nagasawa M, Ueki K, Kulkarni RN, Mori M, Kojima I
  • 雑誌名: Diabetes 58 ページ: 174-184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of calcium-permeable TRPV2 channel by insulin in pancreatic beta-cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga E, Ueki, K et al.
  • 雑誌名: Diabetes 58 ページ: 174-184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene silencing of phogrin unveils its essential role in glucose-responsive pancreatic beta-cell growth (2009)
  • 著者名/発表者名: Torii S, Ueki K et al.
  • 雑誌名: Diabetes 58 ページ: 682-692
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucose effects on beta-cell growth and survival require activation of insulin receptors and insulin receptor substrate-2. (2009)
  • 著者名/発表者名: Assmann A, Ueki K et al
  • 雑誌名: Mol Cell Biol (2009 Mar 9. Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role of insulin receptor substrate-2 in compensatory beta-cell hyperplasia in response to high fat diet-induced insulin resistance. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takamoto I, Terauchi Y, Kubota N, Ohsugi M, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab 10 Suppl 4 ページ: 147-156
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic Functional Relay between Insulin Receptor Substrate 1 and 2 in Hepatic Insulin Signaling during Fasting and Feeding. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Kubota T, Itoh S, Kumagai H, Kozono H, Takamoto I, Mineyama T, Ogata H, Tokuyama K, Ohsugi M, Sasako T, Moroi M, Sugi K, Kakuta S, Iwakura Y, Noda T, Ohnishi S, Nagai R, Tobe K, Terauchi Y, Ueki K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Cell Metab 8 ページ: 49-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic Functional Relay between Insulin Receptor Substrate 1 and 2 in Hepatic Insulin Signaling during Fasting and Feeding (2008)
  • 著者名/発表者名: Kubota N,Ueki K,Kadowaki T et al.
  • 雑誌名: Cell Metab 8 ページ: 49-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role of insulin receptor substrate-2 in compensatory beta-cell hyperplasia in response to high fat diet-induced insulin resistance (2008)
  • 著者名/発表者名: Takamoto I, Kubota N, Ueki K,Kadowaki T et al.
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab 10 Suppl 4 ページ: 147-156
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Death Effector Domain-containing DEDD Supports S6K1 Activity via Preventing Cdk1-dependent Inhibitory Phosphorylation (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurabe N, Kubota N, Ueki K,Kadowaki T et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 284 ページ: 5050-5055
  • 査読あり
• [雑誌論文] The p85alpha regulatory subunit of phosphoinositide 3-kinase potentiates c-Jun N-terminal kinase-mediated insulin resistance. (2007)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi CM, Aleman JO, Ueki K, Luo J, Asano T, Kaneto H, Stephanopoulos G, Cantley LC, Kahn CR
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 27 ページ: 2830-2840
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin stimulates AMP-activated protein kinase in the hypothalamus and increases food intake. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Yano W, Kubota T, Yamauchi T, Itoh S, Kumagai H, Kozono H, Takamoto I, Okamoto S, Shiuchi T, Suzuki R, Satoh H, Tsuchida A, Moroi M, Sugi K, Noda T, Ebinuma H, Ueta Y, Kondo T, Araki E, Ezaki O, Nagai R, Tobe K, Terauchi Y, Ueki K, Minokoshi Y, Kadowaki T
  • 雑誌名: Cell Metab 6 ページ: 55-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variations in the HHEX gene are associated with increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population. (2007)
  • 著者名/発表者名: Horikoshi M, Hara K, Ito C, Shojima N, Nagai R, Ueki K, Froguel P, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetologia 50 ページ: 2461-2466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin stimulates AMP-activated protein kinase in the hypothalamus and increases food intake (2007)
  • 著者名/発表者名: 窪田 直人、植木 浩二郎、門脇 孝, 他
  • 雑誌名: Cell Metabolism 6 ページ: 55-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] The p85alpha regulatory subunit of phosphoilositide 3-kinase potentiates c-Jun N-terrninal kilase-mediated insulin resistance (2007)
  • 著者名/発表者名: Cullen Taniguchi、 植木 浩二郎, 他
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 27 ページ: 2830-2840
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variations in the HHEX gene are associated with increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population (2007)
  • 著者名/発表者名: 堀越 桃子、植木 浩二郎、門脇 孝, 他
  • 雑誌名: Diabetologia 50 ページ: 2461-2466
  • 査読あり
• [学会発表] 膵β細胞におけるインスリンシグナルの役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第23 回 日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会シンポジウム
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2009-02-14
• [学会発表] 膵 β 細胞におけるインスリンシグナルの役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第23回 日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会シンポジゥム
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2009-02-14
• [学会発表] Role of Class 1A PI3 kinase in pancreatic beta cells (2008)
  • 著者名/発表者名: 金子和真、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第68回アメリカ糖尿病学会
  • 発表場所: サンフランシスコろ(oral session)
  • 年月日: 2008-06-08
• [学会発表] Role of Class 1A PI3 kinase in pancreatic beta cells (2008)
  • 著者名/発表者名: 金子和真、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第68回アメリカ糖尿病学会 (oral session)
  • 発表場所: サンフランシスコ
  • 年月日: 2008-06-08
• [学会発表] 膵β細胞におけるClass IA PI3 キナーゼの役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 金子和真、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京(oral session)
  • 年月日: 2008-05-23
• [学会発表] 膵β細胞におけるClass IA PI3キナーゼの役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 金子和真、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会年次学術集会 (oral session)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-23
• [学会発表] 日本人におけるインスリン抵抗性と膵島機能不全 (2008)
  • 著者名/発表者名: 植木浩二郎
  • 学会等名: 第42 回糖尿病学の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 高松
  • 年月日: 2008-02-15
• [学会発表] 日本人におけるインスリン抵抗性と膵島機能不全 (2008)
  • 著者名/発表者名: 植木 浩二郎
  • 学会等名: 第42回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: 高松
  • 年月日: 2008-02-15
• [学会発表] Role of Class 1A PI3 kinase in pancreatic beta cells (2007)
  • 著者名/発表者名: 金子和真、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第67回アメリカ糖尿病学会
  • 発表場所: シカゴ(oral session)
  • 年月日: 2007-06-24
• [学会発表] Role of Class 1A PI3 kinase in pancreatic beta cells (2007)
  • 著者名/発表者名: 金子 和真、植木 浩二郎、門脇 孝
  • 学会等名: 第67回アメリカ糖尿病学会
  • 発表場所: シカゴ
  • 年月日: 2007-06-22
• [学会発表] 膵β細胞におけるClass IA PI3 キナーゼの役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 金子和真、植木浩二郎、門脇孝
  • 学会等名: 第50回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 仙台(oral session)
  • 年月日: 2007-05-25
• [学会発表] 膵β細胞におけるClass IA PI3キナーゼの役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 金子 和真、植木 浩二郎、門脇 孝
  • 学会等名: 第50回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2007-05-25
• [図書] 糖尿病学2007 (2007)
  • 著者名/発表者名: 植木 浩二郎
  • 総ページ数: 148
  • 出版者: 診断と治療社