麻酔覚醒反応におけるオレキシン産生神経の役割:各種遺伝子操作マウスを用いた解析

• 研究課題/領域番号: 19390402
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 麻酔・蘇生学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 高橋 宏 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 准教授 (70236313)
• 研究分担者: 櫻井 武 (桜井 武) 金沢大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60251055) ; 入鹿山 容子 (人鹿山 容子) 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (90312834)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円); 2009年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2008年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2007年度: 11,830千円 (直接経費: 9,100千円、間接経費: 2,730千円)
• キーワード: オレキシン / GABA / 睡眠 / 覚醒 / セロトニン / GAVA

研究概要

GABAB1受容体遺伝子をオレキシン神経において選択的に欠損させたマウスを作成し、その表現系を解析した。オレキシン神経特異的GABAB1 cKOマウスではコントロールに比べオレキシン神経に対するGABA-A受容体を介したIPSCが増加しており、膜抵抗が低下しているため、興奮性および抑制性入力のシャントが起こっていた。そのために、オレキシン産生神経の制御が不安定になり、結果として睡眠・覚醒状態の顕著な分断化が起こっていた。このことから、睡眠・覚醒の制御におけるオレキシン産生神経上のGABAB受容体の重要性が示唆された。また、5HT1A受容体遺伝子をオレキシン神経において選択的に欠損させたマウスを作成し、その表現型を解析中である。

研究成果

• [雑誌論文] Activation of Bombesin Receptor Subtype-3 influences Activity of Orexin Neurons by both direct and indirect Pathways. (2010)
  • 著者名/発表者名: Furutani, N., et al.
  • 雑誌名: J.Mol.Neurosci. (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circadian characteristics of mice depleted with GPR7 (2009)
  • 著者名/発表者名: Uchio, N, Doi, M, Matsuo, M, Yamazaki, F, Mizoro, Y, Hondo, M, Sakurai, T, Okamura, H.
  • 雑誌名: Biomed Res. 30 ページ: 357-364
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypothalamic orexin stimulates feeding-associated glucose utilization in skeletal muscle via sympathetic nervous system (2009)
  • 著者名/発表者名: Shiuchi, T., Haque, M. S., Okamoto, S., Inoue, T., Kageyama, H., Lee, S, Toda, C., Suzuki, A., Bachman, E. S., Kim, Y-B., Sakurai, T., Yanagisawa, M., Shioda, S., Imoto, K., Minokoshi, Y.
  • 雑誌名: Cell Metab. 10 ページ: 466-480
  • 査読あり
• [雑誌論文] Orexin neurons in the hypothalamus mediate cardiorespiratory responses induced by disinhibition of the amygdala and bed nucleus of the stria terminalis (2009)
  • 著者名/発表者名: Zhang, W., Zhang, N., Sakurai, T., Kuwaki, T.
  • 雑誌名: Brain Res 1262 ページ: 25-37
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thyrotropin-Releasing Hormone Increases Behavioral Arousal through Modulation of Hypocretin/Orexin Neurons (2009)
  • 著者名/発表者名: Hara, J. Gerashchenko, D, Wisor, J. P., Sakurai, T., Xie, X., Kilduff, T. S.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 29 ページ: 3705-3714
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aromatic D-amino acids act as chemoattractant factors for human leukocytes through a G protein-coupled receptor GPR109B (2009)
  • 著者名/発表者名: Irukayama-Tomobe, Y, Tanaka, H., Yokomizo, T., Hashidate-Yoshida, T., Yanagisawa, M., Sakurai, T.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.,Sci.,USA. 106 ページ: 3930-3934
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective loss of GABA_B receptors in orexin/hypocretin-producing neurons results in disrupted sleep/wakefulness architecture (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuki, T., Nomiyama, M, Takahira, H., Hirashima, N., Kilduff, T. S., Kunita, S., Takahashi, S., Yagami, K., Bettler, B., Yanagisawa, M., Sakurai, T.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.,Sci.,USA. 106 ページ: 4459-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] IGFBP3 colocalizes with and regulates hypocretin (orexin) (2009)
  • 著者名/発表者名: Honda, M., Eriksson, K. S., Zhang, S., Tanaka, S., Lin, L., Salehi, A., Hesla, P. E., Maehlen, J., Gaus, S. E., Yanagisawa, M., Sakurai, T., Taheri, S., Tsuchiya, K., Honda, Y., Mignot, E.
  • 雑誌名: PLoS ONE. 4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced Orexin Signaling Prevents Diet-Induced Obesity and Improves Leptin Sensitivity (2009)
  • 著者名/発表者名: Funato, H., Tsai, A., Willie, J. T., Kisanuki, Y., Williams, S. C., Sakurai, T., Yanagisawa, M.
  • 雑誌名: Cell Metab. 9 ページ: 64-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypothalamic orexin stimulates feeding-associated glucose utilization in skeletal muscle via sympathetic nervous system. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shiuchi, T., et al.
  • 雑誌名: Cell Metab 10 ページ: 466-480
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histamine-1 receptor is not required as a downstream effector of orexin-2 receptor in maintenance of basal sleep/wake states. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hondo, M
  • 雑誌名: Acta Physiol(Oxf) (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thyrotropin-Releasing Hormone Increases Behavioral Arousal through Modulation of Hypocretin/Orexin Neurons (2009)
  • 著者名/発表者名: Hara, J. et a
  • 雑誌名: J. Neurosci 29 ページ: 3705-3714
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective loss of GABABB receptors in orexin/hypocretin-producing neurons results in disrupted sleep/wakefulness architecture (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuki, T. et al
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad., Sci, USA 106 ページ: 4459-4464
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced Orexin Signaling Prevents Diet-Induced Obesity and Improves Leptin Sensitivity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Funato H. et al
  • 雑誌名: Cell Metab 9 ページ: 64-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] The NPB/NPW neuropeptide system and its role in regulating energy homeostasis, pain, and emotion (2008)
  • 著者名/発表者名: Hondo, M., Ishii, M., Sakurai, T.
  • 雑誌名: Results Probl Cell Differ 46 ページ: 239-256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of neuropeptide B on feeding behavior is influenced by endogenous corticotropin-releasing factor activities (2008)
  • 著者名/発表者名: Aikawa, S., Ishii, M., Yanagisawa, M., Sakakibara, Y., Sakurai, T.
  • 雑誌名: Regul Pept. 151 ページ: 147-152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a population of sleep-active cerebral cortex neurons (2008)
  • 著者名/発表者名: Gerashchenko, D., Wisor, J. P., Burns, D., Reh, R. K., Shiromani, P. J., Sakurai, T., de la Iglesia, H. O., Kilduff, T. S.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.,Sci.,USA. 105 ページ: 10227-10232
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypocretin/orexin & nociceptin/orphanin FQ coordinately regulate analgesia in a mouse model of stress-induced analgesia (2008)
  • 著者名/発表者名: Xie, X, Wisor, JP, Hara, J, Crowder, TL, Lewinter, R, Khroyan, T. V., Yamanaka, A., Diano, S., Horvath, T. L., Sakurai, T., Toll, L., Kilduff, T. S.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 118 ページ: 2471-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vasopressin increases locomotion through a Vla receptor in orexin/hypocretin neurons : implications for water homeostasis (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu, T, Fu, L. Y., Yamanaka, A., Ichiki, K., Tanoue, A., Sakurai, T., van den Pol A. N.
  • 雑誌名: J Neurosci. 28 ページ: 228-238
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cholinergic Regulation of Orexin/Hypocretin Neurons through M3 Muscarinic Receptor in mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohno, K., Hondo, M., Sakurai, T.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 106 ページ: 485-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-related insulin resistance in hypothalamus and peripheral tissues of orexin knockout mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H. Murata S, Anzawa Y. Soed Y, Tokai E, Wada T, Kimura I, Yanagisawa M, Sakurai T, Sasaoka T.
  • 雑誌名: Diabetologia 51 ページ: 657-667
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vasopressin increases locomotion through a V1a receptor in orexin/hypocretin neurons: implications for water homeostasis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu T, Fu LY, Yamanaka A, Ichiki K, Tanoue A, Sekurai T, van den Pol AN.
  • 雑誌名: J Neurosci. 28 ページ: 228-238
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cholinergic Regulation of Orexin/Hypocretin Neurons through M3 Muscarinic Receptor in mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohno, K., Hondo, M., and Sakurai, T.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 106 ページ: 485-491
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dexmedetomidine inhibits muscarinic type 3 receptors expressed in Xenopus oocytes and muscarine-induced intracellular Ca(2+) elevation in cultured rat dorsal root ganglia cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takizuka A, Minami K, Uezono Y, Horishita T, Yokoyama T, Shiraishi M, Sakurai T, Shigematsu A, Ueta Y.
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 375 ページ: 293-301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Anesthetics on the Function of Orexin-1 Receptors Expressed in Xenopus (2007)
  • 著者名/発表者名: Minami K, Uezono Y, Sakurai T, Horishita T, Shiraishi M, Ueta Y.
  • 雑誌名: Oocytes. Pharmacology 79 ページ: 236-242
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sleep/wake fragmentation disrupts metabolism in a mouse model of narcolepsy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Zhang S, Zeitzer JM, Sakurai T, Nishino S, Mignot E.
  • 雑誌名: J Physiol. 581 ページ: 649-663
  • 査読あり
• [学会発表] Genetic variation of NPBWR1 alters amygdala function. Neuroendocrine Function of GPCRs (GPCR2010) (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T.
  • 学会等名: Official Satelite Symposium of the 14^<th> International Congress on Endocrinology
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] Roles of orexins in regulation of energy homeostasis (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T.
  • 学会等名: Symposium of the 14^<th> International Congress on Endocrinology
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] 新規神経ペプチドとその生理機能の探求 (2009)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: 第1回 Advans 研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-12-26
• [学会発表] 睡眠・覚醒と情動における新規神経ペプチドの役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: 第7回北海道大学脳科学研究教育センターシンポジウム「脳の個性を科学する : 遺伝子と環境がつくる脳の力」
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2009-12-08
• [学会発表] 新規神経ペプチドと睡眠・覚醒・情動 (2009)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: 第56回中部日本生理学会 教育講演
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2009-12-04
• [学会発表] 新規神経ペプチドと精神機能 (2009)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: 「社会性認識」学際脳科学シンポジウム
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2009-11-06
• [学会発表] A decade of research on orexin (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T
  • 学会等名: The 36^<th> Congress of the International Union of Physiological Sciences
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2009-07-29
• [学会発表] A decade of research on orexin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakurai、T
  • 学会等名: The 36^<th> Congress of the International Union of Physiological Sciences
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2009-07-29
• [学会発表] オレキシン産生神経による睡眠・覚醒の安定化機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: 日本実験動物学会総会 シンポジウム3
  • 発表場所: 大宮
  • 年月日: 2009-05-15
• [学会発表] 芳香族D-アミノ酸によるGPR109Bを介したヒト好中球細胞活性化機構について (2009)
  • 著者名/発表者名: 入鹿山容子
  • 学会等名: 第6回GPCR研究会
  • 発表場所: 日本科学未来館
  • 年月日: 2009-05-08
• [学会発表] オレキシンによる睡眠・覚醒の安定化機構と行動制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: 日北陸実験動物研究会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2009-04-18
• [学会発表] 新規神経ペプチドの探索とその機能解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: フォーラム富山第27回研究会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2009-02-10
• [学会発表] Orexin : a neuropeptide at the interface of emotion, metabolism and sleep/wake states (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T.
  • 学会等名: Satellite Symposium of the 9^<th> International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptide
  • 発表場所: Yakushima, Kagoshima
• [学会発表] 新規神経ペプチドと覚醒・情動 (2009)
  • 著者名/発表者名: 桜井武
  • 学会等名: 第27回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: 福井
• [学会発表] (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T
  • 学会等名: Speaker in the 3^<rd> annual symposium of Japanese-French Frontiers of Science
  • 発表場所: Kanagawa, Japan
• [学会発表] Orexin : a neuropeptide at the interface of emotion, metabolism and sleep/wake states. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T
  • 学会等名: Satellite Symposium of the 9^<th> International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptide
  • 発表場所: Yakushima, Kagoshima
• [学会発表] Acute and Chronic Regulation of Sleep-Wakefulness States by Orexin/Hypocretin Neurons (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakurai,T
  • 学会等名: SfN meeting
  • 発表場所: ワシントンD.C(米国)
  • 年月日: 2008-11-14
• [学会発表] 視床下部におけるオレキシン産生神経の機能特異的な分布 (2008)
  • 著者名/発表者名: 桜井 武
  • 学会等名: 日本薬理学会第81回年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2008-03-17
• [学会発表] Acute and Chronic Regulation of Sleep-Wakefulness States by Orexin/Hypocretin Neurons (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T
  • 学会等名: SfN meeting
  • 発表場所: Washington D. C., USA
• [学会発表] The Neural Circuit of Orexin : Mechanisms for Maintaining Sleep and Wakefulness (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T
  • 学会等名: 2nd WFSBP Asia-Pacific Congress and 30th Annual Meeting of JSBP
  • 発表場所: Toyama, Japan
• [学会発表] Roles of orexin/hypocretin system in the regulation of sleep-waking cycle (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T
  • 学会等名: Acta Physiologica International Symposium
  • 発表場所: Oulu, Finland
• [学会発表] Acute and Chronic Regulation of Sleep-Wakefulness States by Orexin/Hypocretin Symposium S02 at Sleep2008 (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T.
  • 学会等名: 22^<nd> APSS annual meeting
  • 発表場所: Baltimore, MD, USA
• [図書] Orphan G. protein-coupled receptors and novel neuropeptides. Orexins and Orexin Receptors: From Molecules to Integrative Physiology (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsuki T and Sakurai T
  • 総ページ数: 256
  • 出版者: Springer
• [図書] Input and Output of Orexin/Hypocretin Neurons: Link Between Arousal Pthways and Feeding Behavior. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T
  • 総ページ数: 697
  • 出版者: Informa Healthcare, USA, Inc.