末梢血単核球の発現プロファイルと肝病態

• 研究課題/領域番号: 19591161
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー・感染症内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 本多 政夫 金沢大学, 保健学系, 教授 (00272980)
• 研究分担者: 金子 周一 金沢大学, 医学系研究科, 教授 (60185923) ; 本多 裕之 名古屋大学, 工学系研究科, 教授 (70209328)
• 連携研究者: 金子 周一 金沢大学, 医学系, 教授 (60185923) ; 本多 裕之 名古屋大学, 工学系研究科, 教授 (70209328)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2008年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2007年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 末梢血単核球 / 遺伝子発現 / 肝炎 / 肝癌 / C型慢性肝炎

研究概要

肝炎肝組織は多くのリンパ球浸潤を伴っており、様々な免疫担当細胞の浸潤が肝蔵で認められる。これらが末梢血リンパ球の遺伝子発現変化として現れている可能性がある。本研究では末梢血液細胞の遺伝子発現の肝病態を反映する指標としての可能性を検討した。まず、25例の健常例と88例のC型慢性肝炎症例の末梢血液の遺伝子発現プロファイルを解析した。健常例とC型慢性肝炎症例の末梢血液の遺伝子発現は大きく異なっており、階層クラスター解析やSupport vector machineを用いた教師付学習法に於いて100%の分類が可能であった。C型慢性肝炎症例の末梢血液では蛋白翻訳、インターフェロン、アポトーシスシグナルの活性化を認め健常者と大きく異なった免疫状態を呈することが明らかとなった。次に、32例のC型肝硬変症例と30例のC型肝硬変肝癌合併症例の末梢血単核球(PBMC)の遺伝子発現を解析した。両群の遺伝子発現も大きく異なっており、肝癌合併症例では、抗原提示、ユビキチンプロテアソーム系、細胞周期、ストレス応答に関わる遺伝子群の発現亢進が認められた。また12例の外科的切除肝癌組織より癌部および非癌部浸潤リンパ球をレーザーキャプチャーマイクロダイセクションにて選択的に回収し遺伝子発現を解析すると、肝癌浸潤リンパ球の遺伝子発現は非癌部浸潤リンパ球に比べ、抗原提示、ユビキチンプロテアソーム系など末梢血液で発現亢進した同様の遺伝子群が発現亢進しており、癌局所の浸潤リンパ球の遺伝子発現情報が末梢血の遺伝子発現変化として反映されることが明らかとなった。以上より末梢血液の遺伝子発現情報により肝局所の免疫状態、病態を解析できる可能性が示唆され、肝病態の診断、治療効果判定に応用できる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Activation of lipogenic pathway correlates with cell proliferation and poor prognosis in hepatocellular carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Honda M, Takatori H, Nishino R, Minato H, Takamura H, Ohta T, Kaneko S.
  • 雑誌名: J Hepatol 50(1) ページ: 100-110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of lipogenic pathway correlates with cell proliferation and poor prognosis in hepatocellular carcinoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Honda M, Takatori H, Nishino R, et al
  • 雑誌名: J. Hepatol 50(1) ページ: 100-110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative proteomic and transcriptomic profiling of the human hepatocellular carcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Minagawa H, Honda M, Miyazaki K, Tabuse Y, Teramoto R, Yamashita T, Nishino R, Takatori H, Ueda T, Kamijo K, Kaneko S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 366(1) ページ: 186-192
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein expression profile characteristic to hepatocellular carcinoma revealed by 2D-DIGE with supervised learning (2008)
  • 著者名/発表者名: Teramoto R, Minagawa H, Honda M, Miyazaki K, Tabuse Y, Kamijo K, Ueda T, Kaneko S.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 1784(5) ページ: 764-772
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of novel candidate tumour marker genes for intrahepatic cholangiocarcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishino R, Honda M, Yamashita T, Takatori H, Minato H, Zen Y, Sasaki M, Takamura H, Horimoto K, Ohta T, Nakanuma Y, Kaneko S.
  • 雑誌名: J Hepatol 49(2) ページ: 207-216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of multidrug resistance-associated protein 3 and cytotoxic T cell responses in patients with hepatocellular carcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Mizukoshi E, Honda M, Arai K, Yamashita T, Nakamoto Y, Kaneko S.
  • 雑誌名: J Hepatol 49(6) ページ: 946-954
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased oxidative stress precedes the onset of high-fat diet-induced insulin resistance and obesity (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa-Nagata N, Takamura T, Ando H, Nakamura S, Kurita S, Misu H, Ota T, Yokoyama M, Honda M, Miyamoto K, Kaneko S.
  • 雑誌名: Metabolism 57(8) ページ: 1071-1077
  • NAID: 120001130340
  • 査読あり
• [雑誌論文] Obesity Upregulates Genes Involved in Oxidative Phosphorylation in Livers of Diabetic Patients (2008)
  • 著者名/発表者名: Takamura T, Misu H, Matsuzawa-Nagata N, Sakurai M, Ota T, Shimizu A, Kurita S, Takeshita Y, Ando H, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Obesity (Silver Spring) 16(12) ページ: 2601-2609
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative analysis of proteome and transcriptome in human hepatocellular carcinoma using 2D-DIGE and SAGE (2008)
  • 著者名/発表者名: Minagawa H, Yamashita T, Honda M, Tabuse Y, Kamijo K, Tsugita A, Kaneko S.
  • 雑誌名: Protein J. 27(7-8) ページ: 409-419
  • 査読あり
• [雑誌論文] Common transcriptional signature of tumor-infiltrating mononuclear inflammatory cells and peripheral blood mononuclear cells in hepatocellular carcinoma patients (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakai Y, Honda M, Fujinaga H, Tatsumi I, Mizukoshi E, Nakamoto Y, Kaneko S.
  • 雑誌名: Cancer Res 68(24) ページ: 10267-10279
  • 査読あり
• [雑誌論文] Common transcriptional signature of tumor-infiltrating mononuclear inflammatory cells and peripheral blood mononuclear cells in hepatocellular carcinoma patients. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakai Y, Honda M, Fujinaga H, Tatsumi I, et al
  • 雑誌名: Cancer Res. 68(24) ページ: 10267-10279
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative analysis of proteome and transcriptome in human hepatocellular carcinoma using 2D-DIGE and SAGE. (2008)
  • 著者名/発表者名: Minagawa H, Yamashita T, Honda M, Tabuse Y., et al
  • 雑誌名: Protein J. 27(7-8) ページ: 409-419
  • 査読あり
• [雑誌論文] Obesity Upregulates Genes Involved in Oxidative Phosphorylation in Livers of Diabetic Patients. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takamura T, Misu H, Matsuzawa-Nagata N, Honda M, et al
  • 雑誌名: Obesity (Silver Spring) 16(12) ページ: 2601-2609
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased oxidative stress precedes the onset of high-fat diet-induced insulin resistance and obesity. (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa-Nagata N, Takamura T, Ando H, Honda M, et al
  • 雑誌名: Metabolism 57(8) ページ: 1071-1077
  • NAID: 120001130340
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of multidrug resistance-associated protein 3 and cytotoxic T cell responses in patients with hepatocellular carcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Mizukoshi E, Honda M, Arai K, Yamashita T, et al
  • 雑誌名: J Hepatol 49(6) ページ: 946-954
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of novel candidate tumour marker genes for intrahepatic cholangiocarcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishino R, Honda M, Yamashita T, Takatori H, et al
  • 雑誌名: J Hepatol 49(2) ページ: 207-216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein expression profile characteristic to hepatocellular carcinoma revealed by 2D-DIGE with supervised learning. (2008)
  • 著者名/発表者名: Teramoto R, Minagawa H, Honda M, Miyazaki K, et al
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 1784(5) ページ: 764-772
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative proteomic and transcriptomic profiling of the human hepatocellular carcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Minagawa H, Honda M, Miyazaki K, Tabuse Y, et al
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 366(1) ページ: 186-192
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene systems network inferred from expression profiles in hepatocellular carcinogenesis by graphical gaussian model (2007)
  • 著者名/発表者名: Aburatani S, Sun F, Saito S, Honda M, Kaneko S, Horimoto K.
  • 雑誌名: EURASIP J Bioinform Syst Biol ページ: 47212-47212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipid-induced oxidative stress causes steatohepatitis in mice fed an atherogenic diet (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa N, Takamura T, Kurita S, Misu H, Ota T, Ando H, Yokoyama M, Honda M, Zen Y, Nakanuma Y, Miyamoto K, Kaneko S.
  • 雑誌名: Hepatology 46(5) ページ: 1392-1403
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profiles in peripheral blood mononuclear cells reflect the pathophysiology of type 2 diabetes (2007)
  • 著者名/発表者名: Takamura T, Honda M, Sakai Y, Ando H, Shimizu A, Ota T, Sakurai M, Misu H, Kurita S, Matsuzawa-Nagata N, Uchikata M, Nakamura S, Matoba R, Tanino M, Matsubara K, Kaneko S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 361(2) ページ: 379-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of diabetes on recurrence of hepatocellular carcinoma after surgical treatment in patients with viral hepatitis (2007)
  • 著者名/発表者名: Komura T, Mizukoshi E, Kita Y, Sakurai M, Takata Y, Arai K, Yamashita T, Ohta T, Shimizu K, Nakamoto Y, Honda M, Takamura T, Kaneko S.
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol 102(9) ページ: 1939-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infection of human hepatocyte chimeric mouse with genetically engineered hepatitis C virus and its susceptibility to interferon (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiraga N, Imamura M, Tsuge M, Noguchi C, Takahashi S, Iwao E, Fujimoto Y, Abe H, Maekawa T, Ochi H, Tateno C, Yoshizato K, Sakai A, Sakai Y, Honda M, Kaneko S, Wakita T, Chayama K
  • 雑誌名: FEBS Lett. 581(10) ページ: 1983-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression profiling of peripheral-blood mononuclear cells from patients with chronic hepatitis Cundergoing interferon therapy (2007)
  • 著者名/発表者名: Tateno M, Honda M, Kawamura T, Honda H, Kaneko S
  • 雑誌名: J Infect Dis. 195(2) ページ: 255-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genes involved in oxidative phosphorylation are coordinately upregulated with fasting hyperglycaemia in livers of patients with type 2 diabetes (2007)
  • 著者名/発表者名: Misu H, Takamura T, Matsuzawa N, Shimizu A, Ota T, Sakurai M, Ando H, Arai K, Yamashita T, Honda M, Yamashita T, Kaneko S.
  • 雑誌名: Diabetologia 50(2) ページ: 268-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene systems network inferred from expression profiles in he patocellular carcinogenesis by graphical gaussian model (2007)
  • 著者名/発表者名: Aburatani S, Sun F, Saito S, Honda M, Kaneko S, Horimoto K.
  • 雑誌名: EIJRASIP J Bioinform Syst Biol.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipid-induced oxidative stress causes steatohepatitis in mice fed an atherogenic diet. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa N, Takamura T, Honda M, et. al.
  • 雑誌名: Hepatology 46 ページ: 1392-403
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profiles in peripheral blood mononuclear cens reflect the pathophysiology of type 2 diabetes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takamura T, Honda M, Sakai Y, Ando H, Shimizu A, et. al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 361 ページ: 379-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of diabetes on recurrence of hepatocellular carcinoma after surgical treatment in patients with viral hepatitis (2007)
  • 著者名/発表者名: Komura T, Mizukoshi E, Kita Y, Honda M, et. al.
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol. 102 ページ: 1939-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infection of human hepatocyte chimeric mouse with genetically engineered hepatitis C virus and its susceptibility to interferon (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiraga N, Imamura M, Honda M, et. al.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 581 ページ: 1983-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression profiling of peripheral-blood mononuclear cells from patients with chronic hepatitis C undergoing interferon the rapy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tateno M, Honda M, Kawamura T, Honda H, Kaneko S.
  • 雑誌名: J Infect Dis 195 ページ: 255-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genes involved in oxidative phosphorylation are coordinately upregulated with fasting hyperglycaemia in livers of patients with type 2 diabetes (2007)
  • 著者名/発表者名: Misu H, Takamura T, Honda M, et. al.
  • 雑誌名: Diabetologia. 50 ページ: 268-77
  • 査読あり
• [学会発表] 超微量肝組織を用いた肝炎・肝癌の病態解析-微量細胞集団の網羅的遺伝子解析への応用- (2008)
  • 著者名/発表者名: 本多政夫
  • 学会等名: BMB2008
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] Cellular immune responses to multidrug resistance-associated protein 3 in the patients with hepatocellular carcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Mizukoshi E, Arai K, Yamashita T, Nakamoto Y, Honda M, Kaneko S.
  • 学会等名: 第59回アメリカ肝臓学会
  • 発表場所: アメリカ
  • 年月日: 2008-11-02
• [学会発表] Cellular immune responses to multidrug resistance-associated protein 3 in the patients with hepatocellular carcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Mizukoshi E, Arai K, Yamashita T, Nakamoto Y, Honda M, kaneko S
  • 学会等名: 第59回米国肝臓学会
  • 発表場所: アメリカ
  • 年月日: 2008-11-02
• [学会発表] Gene expression profiling in liver of chronic hepatitis C patients undergoing interferon therapy reveals the signaling pathway of interferon resistance (2008)
  • 著者名/発表者名: Honda M, Tateno M, Nakamura M, Sakai A, Kaneko S.
  • 学会等名: 第15回International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 発表場所: アメリカ
  • 年月日: 2008-10-07
• [学会発表] Gene expression profiling in liver of chronic hepatitis C patients undergoing interferon therapy reveals the signaling pathway of interferon resistance (2008)
  • 著者名/発表者名: Honda M, Tateno M, Nakamura M, Sakai A, Kaneko S
  • 学会等名: 第15回 International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 発表場所: アメリカ
  • 年月日: 2008-10-07
• [学会発表] インターフェロン治療による肝組織内発現遺伝子プロファイルの検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 本多政夫, 酒井明人, 金子周一
  • 学会等名: 第12回日本肝臓学会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2008-10-01
• [学会発表] C型肝炎ウイルス蛋白翻訳制御による複製抑 (2008)
  • 著者名/発表者名: 本多政夫, 島上哲朗, 金子周一
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会
  • 発表場所: 松山市
  • 年月日: 2008-06-05
• [学会発表] Comprehensive gene expression analysis of iron metabolism-related genes in patients with chronic viral hepatitis and hepatocellular carcinoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Honda M, Ueda T, Yamashita T, Nishino R, Takatori H, Kaneko S.
  • 学会等名: 第58回アメリカ肝臓学会
  • 発表場所: アメリカ
  • 年月日: 2007-11-06
• [学会発表] Comprehensive gene expression analysis of iron metabolism-related genes in patients with chronic viral hepatitis and hepatocel lularcar cinoma (2007)
  • 著者名/発表者名: Honda M, Ueda T, Yamashita T, Nishino R, Takatori H, Kaneko S
  • 学会等名: 第58 回米国肝臓学会
  • 発表場所: ボストン
  • 年月日: 2007-11-06
• [学会発表] 慢性肝炎、肝細胞癌における鉄代謝関連因子の網羅的発現解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 本多政夫, 上田晃之, 金子周一
  • 学会等名: 第43回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2007-05-31
• [学会発表] 慢性肝炎、肝細胞癌における鉄代謝関連因子の網羅的発現解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 本多 政夫, 上田 晃之, 金子 周一
  • 学会等名: 第43回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-05-31
• [学会発表] 慢性肝炎、肝細胞癌における鉄代謝関連因子の網羅的発現解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 本多政夫, 上田晃之, 金子周一
  • 学会等名: 第93回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 青森市
  • 年月日: 2007-04-21
• [学会発表] C型肝炎ウイルス感染に伴うヒト肝細胞キメラマウスの遺伝子発現プロファイル解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 本多政夫, 今村道雄, 酒井明人, 酒井佳夫, 茶山一彰, 金子周一
  • 学会等名: 第93回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 青森市
  • 年月日: 2007-04-21
• [学会発表] 慢性肝炎、肝細胞癌における鉄代謝関連因子の網羅的発現解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 本多 政夫, 上田 晃之, 金子 周一
  • 学会等名: 第93回目本消化器病学会総会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 2007-04-21
• [学会発表] C型肝炎ウイルス感染に伴うヒト肝細胞キメラマウスの遺伝子発現プロフアイル解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 本多 政夫, 今村 道雄, 酒井 明人, 酒井 佳夫, 茶山 一彰, 金子 周一
  • 学会等名: 第93回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 2007-04-21