分類不能型低ガンマグロブリン血症の病態・原因の解明

• 研究課題/領域番号: 19591253
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 高田 英俊 九州大学, 大学病院, 特任准教授 (70294931)
• 研究分担者: 堤 康 九州大学, 大学病院, 助教 (80419564) ; 田中 珠美 九州大学, 大学院医学研究院, 学術研究員 (60423547)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2008年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2007年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 原発性免疫不全症候群 / 分類不能型低ガンマグロブリン血症 / マイクロアレイ / 定量的PCR

研究概要

分類不能型低ガンマグロブリン血症患者末梢血単核球からCD4^+T 細胞を純化し、Th2細胞をin vitro で誘導し、Th2 細胞における遺伝子発現をマイクロアレイにてえ健常者と比較した。健常者と比較して、APOB、CHIM、FLIP1、SLC22A4、TMEM1、UPF2、FAH、SERPINA5、GGCX、SMARCAL1、遺伝子の発現量の低下が著しかった。これらの遺伝子の塩基配列を決定したが、遺伝子異常は認められなかった。次に患者末梢血B細胞を純化し、in vitroで活性化した後、遺伝子発現量を健常者と比較した。その結果、IGJ、ROR1、FLJ2、PDE3B、CNN3、SGCE、GNG2、TLE1 遺伝子の発現量の低下が著しかった。これらの遺伝子の塩基配列を決定したが、遺伝子異常は認められなかった。今後はさらにそれ以外の遺伝子で発現量の低下しているものに関して遺伝子解析を行い原因を明らかにしたい。

研究成果

• [雑誌論文] FBP17 Mediates a Common Molecular Step in the Formation of Podosomes and Phagocytic Cups in Macrophages (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi S, Takada H, Hara T, Mochizuki N, Funyu T, Saitoh H, Terayama Y, Yamaya K, Ohyama C, Nonoyama S, Ochs HD.
  • 雑誌名: J Biol Chem 284 ページ: 8548-56
• [雑誌論文] Cardiovascular Complications Associated with Chronic Active Epstein-Barr Virus Infection (2009)
  • 著者名/発表者名: Muneuchi J, Ohga S, Ishimura M, Ikeda K, Yamaguchi K, Nomura A, Takada H, Abe Y, Hara T.
  • 雑誌名: Pediatr Cardiol (Epub ahead of print)
• [雑誌論文] FBP17 mediates a common molecular step in the formation of podosomes andphagocytic cups in macrophages. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi S, Takada H, et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 284 ページ: 8548-56
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide-induced monocytic cell death for the diagnosis of mild neonatal-onset multisystem inflammatory disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Takada H, Ishimura M, Inada H, Ohga S, Kusuhara K, Moroi Y, Furue M, Hara T.
  • 雑誌名: J Pediatr 152 ページ: 885-7
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus load in cerebrospinal fluid of patients with chronic active Epstein-Barr virus infection (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Sanefuji M, Ishimura M, Nomura A, Torisu H, Kira R, Takada H, Mizuno Y, Kazuyama Y, Hara T.
  • 雑誌名: Pediatr Infect Dis J 27 ページ: 1027-30
• [雑誌論文] Sjogren's syndrome-associated meningoencephalomyelitis : cerebrospinal fluid cytokine levels and therapeutic utility of tacrolimus (2008)
  • 著者名/発表者名: Hoshina T, Yamaguchi Y, Ohga S, Kira R, Ishimura M, Takada H, Tanaka T, Hara T.
  • 雑誌名: J Neurol Sci 267 ページ: 182-6
• [雑誌論文] Thromboembolic complications in splenectomized patients with dominantly inherited beta-thalassemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Ideguchi H, Kato J, Ishimura M, Takada H, Harada N, Kawanaka H, Hattori Y, Kang D, Hamasaki N, Hara T.
  • 雑誌名: Acta Haematol 120 ページ: 31-5
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus-associated meningoencephalomyelitis : intrathecal reactivation of the virus in an immunocompetent child (2008)
  • 著者名/発表者名: Sanefuji M, Ohga S, Kira R, Nomura A, Torisu H, Takada H, Kusuhara K, Hara T.
  • 雑誌名: J Child Neurol 23 ページ: 1072-7
• [雑誌論文] 血球貪食症候群の発症機序 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高田英俊、大賀正一、原寿郎
  • 雑誌名: サイトカイン血液・腫瘍科 57 ページ: 40-5
• [雑誌論文] EBウイルスに伴う血球貪食症候群 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大賀正一、石村匡崇、菅尚浩、野村明彦、高田英俊、原寿郎
  • 雑誌名: 発症機序血液・腫瘍科 57[Suppl.6] ページ: 116-21
• [雑誌論文] 自然免疫による免疫不全症 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高田英俊、原寿郎
  • 雑誌名: 小児科臨床 61 ページ: 1783-9
• [雑誌論文] インターフェロンガンマ受容体異常症と類似疾患 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高田英俊、原寿郎
  • 雑誌名: 小児内科40増刊号小児疾患診療のための病態生理 1 ページ: 1356-9
• [雑誌論文] Disseminated Bacillus Calmette-Guerin lymphadenitis in a patient with gp91phox (-) chronic granulomatous disease 25 years after vaccination (2008)
  • 著者名/発表者名: Kusuhara K, Ohga S, Hoshina T, Saito M, Sasaki Y, Ishimura M, Takada H, Fujita M, Hara T.
  • 雑誌名: Eur J Pediatr (Epub ahead of print)
• [雑誌論文] Fulminant sepsis/meningitis due to Haemophilus influenzae in a protein C-deficient heterozygote treated with activated protein C therapy (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishimura M, Saito M, Ohga S, Hoshina T, Baba H, Urata M, Kira R, Takada H, Kusuhara K, Kang D, Hara T.
  • 雑誌名: Eur J Pediatr (Epub ahead of print)
• [雑誌論文] Lack of association between E148Q MEFV variant and Kawasaki disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Ikeda K, Ihara K, Takada H, Kusuhara K, Hara T
  • 雑誌名: Hum Immunol (Epub ahead of print)
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide-induced monocytic cell death for the diagnosis ofmild neonatal-onset multisystem inflammatory disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Takada H, Ishimura M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Pediatrics 152 ページ: 885-887
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide-induced monocytic cell death for the diagnosis of mild neonatal-onset multisystem inflammatory disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Takada H, Ishimura M, et. al.
  • 雑誌名: Journal of Pediatrics (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue inhibitor of metalloproteinase 2 and coronary artery lesions in Kawasaki disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Furuno K, Takada H, Yamamoto K, Ikeda K, Ohno T, Khajoee V, Mizuno Y, Hara T
  • 雑誌名: J Pediatr 151 ページ: 155-60
• [雑誌論文] Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome (2007)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, Tsuge I, Takada H, Hara T, Kawamura N, Ariga T, Pasic S, Stojkovic O, Metin A, Karasuyama H.
  • 雑誌名: Nature 448 ページ: 1058-62
• [雑誌論文] Selective predisposition to bacterial infections in IRAK-4-deficient children: IRAK-4-dependent TLRs are otherwise redundant in protective immunity (2007)
  • 著者名/発表者名: Ku CL, von Bernuth H, Picard C, Zhang SY, Chang HH, Yang K, Chrabieh M, Issekutz AC, Cunningham CK, Gallin J, Holland SM, Roifman C, Ehl S, Smart J, Tang M, Barrat FJ, Levy O, McDonald D, Day-Good NK, Miller R, Takada H, Hara T, Al-Hajjar S, Al-Ghonaium A, Speert D, Sanlaville D, Li X, Geissmann F, Vivier E, Marodi L, Garty BZ, Chapel H, Rodriguez-Gallego C, Bossuyt X, Abel L, Puel A, Casanova JL.
  • 雑誌名: J Exp Med 204 ページ: 2407-22
• [雑誌論文] 本邦初のInterleukin-1 receptor associated kinase 4欠損症兄弟例の臨床的特徴 (2007)
  • 著者名/発表者名: 吉川秀人、北村太郎、渡辺周永、虻川大樹、稲垣徹史、武山淳二、今泉益栄、高田英俊、原寿郎
  • 雑誌名: 日本小児科学会雑誌 111 ページ: 750-4
  • NAID: 10019547650
• [雑誌論文] Successful self-infusion of activated prothrombin complex concentrate for prophylaxis in a child with a factor VIII inhibitor (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Nomura A, Takada H, Suga N, Hara T.
  • 雑誌名: Am J Hematol 82 ページ: 145-9
• [雑誌論文] Early-onset sarcoidosis mimicking refractory cutaneous histiocytosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Ichino K, Urabe K, Ishimura M, Takada H, Nishikomori R, Furue M, Hara T.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 50 ページ: 723-6
• [雑誌論文] Malignant hepatic tumor occurring 10 yrs after a histocompatible sibling donor bone marrow transplantation for severe aplastic anemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishimura M, Ohga S, Nagatoshi Y, Okamura J, Tajiri T, Kohashi K, Oda Y, Takada H, Hara T.
  • 雑誌名: Pediatr Transplant 11 ページ: 945-9
• [雑誌論文] 結核菌/非定型抗酸菌に対する易感染性とIL-12/IFN-・経路 (2007)
  • 著者名/発表者名: 楠原浩一、高田英俊、原寿郎
  • 雑誌名: 日本サルコイドーシス/肉芽腫性疾患学会雑誌 27 ページ: 9-19
• [雑誌論文] 血球貪食症候群 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大賀正一、野村明彦、高田英俊、原寿郎
  • 雑誌名: 小児内科 39 ページ: 2078-81
• [雑誌論文] 慢性活動性EBウイルス感染症-病態と治療- (2007)
  • 著者名/発表者名: 大賀正一、石村匡崇、野村明彦、高田英俊、原寿郎
  • 雑誌名: 日本小児皮膚科学会雑誌 26 ページ: 69-73
  • NAID: 10019963951
• [雑誌論文] 自己炎症性症候群 (2007)
  • 著者名/発表者名: 原寿郎、高田英俊、楠原浩一
  • 雑誌名: 小児科臨床 60 ページ: 1505-16
  • NAID: 10018652826
• [雑誌論文] Dominant-negative mutations in the DNA-finding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome (2007)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y, …, Takada H, et. al.
  • 雑誌名: Nature 448 ページ: 1058-1062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective predisposition to bacterial infections in IRAK-4-deficient children:IRAK-4-dependent TLRs are otherwise redundant in protective immunity (2007)
  • 著者名/発表者名: Ku CL, …, Takada, et. al.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 204 ページ: 2407-2422
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of association between E148Q MEFV variant and Kawasaki disease.
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, ---Takada H, et al.
  • 雑誌名: Human Immunology (印刷中)
  • 査読あり
• [学会発表] Novel primary immunodeficiency syndrome with a developmental defectof pro-Bcells, NK cells and plasmacytoid dendritic cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Takada H
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-12-02
• [学会発表] NEMO mutation as a cause of familial occurrence of female Behcet's disease patisnts (2008)
  • 著者名/発表者名: Hara T, Takada H
  • 学会等名: XX International Congress of Genetics
  • 発表場所: Berlin, Germany
• [学会発表] Pathophysiology and treatment of Diamond-Blackfan anemia SYMPOSIUM 4 Hematological disorders in mature and premature infants by JSPS-NRCT program and the 18th Annual Meeting of the Japan Society of Obstetrical (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Koga Y, Ishimura M, Takada H, Hara T
  • 学会等名: Gynecological and Neonatal Hematology
  • 発表場所: Fukuoka
• [学会発表] Novel primary immunodeficiency syndrome with a developmental defect of pro-B cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Hidetoshi Takada, Yojiro Arinobu, Masataka Ishimura, Koichi Akashi, Toshiro Hara
  • 学会等名: NK cells and plasmacytoid dendritic cells第38回日本免疫学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Development of functional human B cells in NOD/SCID/IL2r ・KO mice and the application of the xenotransplant model in studying human immunodeficiency (2008)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Doi, TAKADA Hidetoshi, KANEGANE Hirokazu, TOMIZAWA Mariko, NAKAYAMA Toshinori, OHARA Osamu, MIYAWAKI Toshio, HARA Toshiro, ISHIKAWA Fumihiko
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] NEMO mutation and Behcet disease (2007)
  • 著者名/発表者名: 高田 英俊, ら
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-10-19
• [学会発表] Congenital pure red cell aplasia as a human ribosomopathy SESSION I (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Koga Y, Ishimura M, Nomura A, Takada H, Hara T
  • 学会等名: Prenatal and Pediatric Research for Future Development of Cure, Care and Prevention of Congenital Disease The 18th Fukuoka International Symposium on Pediatric/Maternal-Child Health Research
  • 発表場所: Fukuoka,Japan
  • 年月日: 2007-09-01
• [学会発表] Genetic backgrounds of patients with susceptibility to mycobacterial infections in Japan (2007)
  • 著者名/発表者名: Hara T, Takada H, Hoshina T, Sasaki Y, Saito M, Nomura A, Kusuhara K, Kobayashi M, Miyawaki T
  • 学会等名: 25th International Congress of Pediatrics
  • 発表場所: Athens, Greece
• [学会発表] Malignant hepatic tumor occurring 10 years after a histocompatible sibling donor bone marrow transplantation for severe aplastic anemia 14th Annual Meeting of the Japan Childhood (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishimura M, Ohga S, Nagatoshi Y, Okamura J, Oda Y, Takada H, Hara T
  • 学会等名: Aplastic Anemia Study Group
  • 発表場所: Nagoya, Japan
• [学会発表] Central nervous system reactivation of Epstein-Barr virus (EBV) in chronic active EBV infection and EBV-associated encephalitis The 3rd Congress of Asian Society for Pediatric Research (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Sanefuji M, Ishimura M, Nomura A, Torisu H, Kira R, Takada H, Mizuno Y, Kazuyama Y, Hara T
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] Clinical outcomes of cardiac complications associated with chronic active Epstein-Barr virus infection (CAEBV) (2007)
  • 著者名/発表者名: Muneuchi J, Ohga S, Ishimura M, Yamawaki K, Kanaya Y, Takada H, Hara T
  • 学会等名: The 3rd Congress of Asian Society for Pediatric Research (Oral)
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] Malignant hepatic tumor occurring 10 years after a histocompatible sibling donor bone marrow transplantation for severe aplastic anemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishimura M, Ohga S, Nagatoshi Y, Okamura J, Tajiri T, Kohashi K, Oda Y, Takada H, Hara T
  • 学会等名: The 3rd Congress of Asian Society for Pediatric Research
  • 発表場所: Tokyo, Japan