一酸化炭素を介したドーパミン放出機構の解明とその生物学的役割の同定

• 研究課題/領域番号: 19H01013
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分46:神経科学およびその関連分野
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 齊藤 実 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳・神経科学研究分野, 副所長 (50261839)
• 研究分担者: 上野 耕平 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳・神経科学研究分野, 副参事研究員 (40332556) ; 宮下 知之 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳・神経科学研究分野, 主席研究員 (70270668)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 45,240千円 (直接経費: 34,800千円、間接経費: 10,440千円); 2022年度: 11,050千円 (直接経費: 8,500千円、間接経費: 2,550千円); 2021年度: 11,050千円 (直接経費: 8,500千円、間接経費: 2,550千円); 2020年度: 11,050千円 (直接経費: 8,500千円、間接経費: 2,550千円); 2019年度: 12,090千円 (直接経費: 9,300千円、間接経費: 2,790千円)
• キーワード: ドーパミン / 一酸化炭素 / シナプス伝達 / ショウジョウバエ / リアノジン受容体 / オンデマンド放出 / 学習記憶 / イメージング

研究開始時の研究の概要

高度な分枝と多数の放出部位を持つDA神経細胞は、自身の神経活動に応じてDAを放出する拡散性伝達によりDAシグナルを伝えると考えられている。一方、我々はCOを逆行性シグナルとして産生・遊離する標的細胞に対して、局所的にDAを放出する新たなDAシグナルの伝達様式（オンデマンド伝達）をショウジョウバエで見出した。本研究では嫌悪性匂い連合学習を指標にオンデマンド伝達機構を解明し、拡散性伝達とオンデマンド伝達といった異なるDAシグナル伝達様式を駆使することで、DA神経細胞が学習強化、記憶情報保持、想起の各過程を巧妙に制御する仕組みを明らかにする。

研究成果の概要

現在の学習モデルではドーパミン（DA）作動性神経細胞が無条件刺激情報を記憶中枢に伝達して学習強化が起こると考えられている。ショウジョウバエで嫌悪性匂い条件付け学習を行い、in vivo脳機能イメージングにより記憶中枢キノコ体への嫌悪情報の伝達経路とDAによる学習強化過程の実体を調べ、嫌悪情報はDAでなく、キノコ体を取り囲むグリア細胞から開口放出されるグルタミン酸（Glu）によりNMDA受容体に伝達されること、学習強化は条件刺激情報と無条件刺激情報が同期入力したキノコ体神経細胞が産生する一酸化炭素（CO）により局所的に放出されるDAにより条件付け後に起こることが分かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ドーパミン（DA）は高次脳機能のみならず、運動調節、神経内分泌、視覚など様々な脳機能も調節している。しかしDA神経細胞の数は僅かであり、どのようにして多様な脳機能を個別に制御しているのか依然として不明である。本研究ではDA神経細胞が従来の古典的なシナプス伝達に加えて、シナプス後細胞から誘導されるシグナルにより局所的なシナプス伝達を行うことを示したことに学術的意義があり、放出様式に応じた脳機能制御の実体をさらに解明することで各種精神神経疾患の背景を明らかにできるという社会的意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] Glia transmit negative valence information during aversive learning in Drosophila (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyashita Tomoyuki、Murakami Kanako、Kikuchi Emi、Ofusa Kyouko、Mikami Kyohei、Endo Kentaro、Miyaji Takaaki、Moriyama Sawako、Konno Kotaro、Muratani Hinako、Moriyama Yoshinori、Watanabe Masahiko、Horiuchi Junjiro、Saitoe Minoru
  • 雑誌名: Science 巻: 382 号: 6677 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1126/science.adf7429
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Drosophila model of diabetic neuropathy reveals a role of proteasome activity in the glia (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Mari、Kuromi Hiroshi、Shindo Mayumi、Sakata Nozomi、Niimi Naoko、Fukui Koji、Saitoe Minoru、Sango Kazunori
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 号: 6 ページ: 106997-106997
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106997
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dopamine activity in projection neurons regulates short-lasting olfactory approach memory in Drosophila (2022)
  • 著者名/発表者名: Naganos S, Ueno K, Horiuchi J, Saitoe M.
  • 雑誌名: Eur J Neurosci. 巻: 56(5) 号: 5 ページ: 4558-4571
  • DOI: 10.1111/ejn.15766
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Age-related memory impairments are caused by alterations in glial activity at old ages. (2022)
  • 著者名/発表者名: Motomi Matsuno, Minoru Saitoe.
  • 雑誌名: Aging Mechanisms II Longevity, Metabolism, and Brain Aging (Springer) 巻: Chapter16 ページ: 267-277
  • DOI: 10.1007/978-981-16-7977-3_16
  • ISBN: 9789811679766, 9789811679773
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] A non-canonical on-demand dopaminergic transmission underlying olfactory aversive learning (2022)
  • 著者名/発表者名: Saitoe M, Naganos S, Miyashita T, Matsuno M, Ueno K
  • 雑誌名: Neurosci Res. 巻: 178 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1016/j.neures.2021.12.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ligand-Directed Approach to Activity-Based Sensing: Developing Palladacycle Fluorescent Probes That Enable Endogenous Carbon Monoxide Detection (2020)
  • 著者名/発表者名: Morstein Johannes、H?fler Denis、Ueno Kohei、Jurss Jonah W.、Walvoord Ryan R.、Bruemmer Kevin J.、Rezgui Samir P.、Brewer Thomas F.、Saitoe Minoru、Michel Brian W.、Chang Christopher J.
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 142 号: 37 ページ: 15917-15930
  • DOI: 10.1021/jacs.0c06405
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Carbon monoxide, a retrograde messenger generated in post-synaptic mushroom body neurons evokes non-canonical dopamine release. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueno K, Morstein J, Ofusa K, Naganos S, Suzuki-Sawano E, Minegishi S, Rezgui SP, Kitagishi H, Michel BW, Chang CJ, Horiuchi J, Saitoe M.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 40 ページ: 3533-3548
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracellular ADP augments microglial inflammasome and NF-κB activation via the P2Y12 receptor. (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Kohyama K, Moriyama K, Ozaki M, Hasegawa S, Ueno T, Saitoe M, Morio T, Hayashi M, Sakuma H.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 巻: 50 ページ: 205-219
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Carbon Monoxide, a Retrograde Messenger Generated in Postsynaptic Mushroom Body Neurons, Evokes Noncanonical Dopamine Release (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueno, K., Morstein, J., Ofusa, K., Naganos, S., Suzuki-Sawano, E., Minegishi, S., Rezgui, S.P., Kitagishi, H., Michel, B.W., Chang, C.J., Horiuchi, J., Saitoe, M.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 40 号: 18 ページ: 3533-3548
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2378-19.2020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Extracellular ADP augments microglial inflammasome and NF‐κB activation via the P2Y12 receptor (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Tomonori、Kohyama Kuniko、Moriyama Kengo、Ozaki Mariko、Hasegawa Setsuko、Ueno Taro、Saitoe Minoru、Morio Tomohiro、Hayashi Masaharu、Sakuma Hiroshi
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 50 号: 2 ページ: 205-219
  • DOI: 10.1002/eji.201848013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] A subset of 5HT neurons integrates sensory information to induce emotional contagion in Drosophila. (2023)
  • 著者名/発表者名: Maximiliano Martinez-Cordera, Minoru Saitoe, Hiroshi Kuromi
  • 学会等名: 第46回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] The physiological roles and molecular mechanisms of two modes of dopamine release regulating classical conditioning. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Naganos, Kohei Ueno, Tomoyuki Miyashita, and Minoru Saitoe
  • 学会等名: 第46回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] ショウジョウバエにおける記憶形成のタイミングを知る神経メカニズム (2023)
  • 著者名/発表者名: 上野 耕平、齊藤 実
  • 学会等名: 第46回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] Drosophila visually evokes aversive contagion by a subset of serotonergic neurons. (2023)
  • 著者名/発表者名: Maximiliano Martinez-Cordera, Hiroshi Kuromi, Kohei Ueno, Minoru Saitoe
  • 学会等名: 記憶研究会２０２３
• [学会発表] Increased dopamine neuron activity after learning causes age-related memory generalization (2023)
  • 著者名/発表者名: Motomi Matsuno, Nozomi Uemura, Tomoyuki Miyashita,Mayumi Kimura, Kyoko Ofusa, Junjiro Horiuchi, Minoru Saitoe
  • 学会等名: 第46回分子生物学会年会
  • 国際学会
• [学会発表] Neuromolecular basis for flexible motor control in Drosophila. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Suzuki, Minoru Saitoe.
  • 学会等名: 第45回日本神経科学大会
• [学会発表] Localization of dopamine receptors and dopamine transporter in adult Drosophila brain. (2022)
  • 著者名/発表者名: Motomi Matsuno, Tomoyuki Miyashita, Kotaro Konno, Kyohei Mikami, Junjiro Horiuchi, Masahiko Watanabe, Minoru Saitoe.
  • 学会等名: 第45回日本神経科学大会
• [学会発表] Neuronal mechanisms underlying post-associative dopamine release for olfactory memory consolidation (2022)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Naganos, Minoru Saitoe.
  • 学会等名: 第45回日本神経科学大会
• [学会発表] Integration of NMDA and Dopamine Receptor Signals in olfactory aversive conditioning. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hinako Muratani, Tomoyuki Miyashita, Shintaro Naganos, Tomomi Matsuno, Minoru Saitoe.
  • 学会等名: 第45回日本神経科学大会
• [学会発表] ショウジョウバエの匂い連合学習における2つのドパミン放出様式 (2022)
  • 著者名/発表者名: Kohei Ueno, Shintaro Naganos, Minoru Saitoe.
  • 学会等名: 第45回日本神経科学大会
• [学会発表] Post-associative dopamine release works as a reinforcer for classical conditioning. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Naganos, Minoru Saitoe.
  • 学会等名: 2022年記憶研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Mg2+ block of NMDA receptor not only acts as a coincidence detector but also as sequence detector in associative learning (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki Miyashita, Emi Kikuchi, Shintaro Naganos, Minoru Saitoe.
  • 学会等名: 第44回日本神経科学大会
• [学会発表] Dopamine released by on-demand transmission after associative stimulation is the reinforce signal in Drosophila memory formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kohei Ueno, Shintaro Naganos, Minoru Saitoe,
  • 学会等名: 第44回日本神経科学大会
• [学会発表] ショウジョウバエ加齢体での記憶汎化を担うドーパミン作動性神経細胞群 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松野元美、上村望、宮下知之、堀内純二郎、齊藤実
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会
• [学会発表] Dopamine released by on-demand transmission after associative stimulation is the reinforce signal in Drosophila memory formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kohei Ueno, Shintaro Naganos, Minoru Saitoe.
  • 学会等名: 第44回日本神経科学大会
• [学会発表] Neuronal activity of mushroom body output neurons underlies dopamine release for olfactory aversive learning (2021)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Naganos, Minoru Saitoe.
  • 学会等名: 第44回日本神経科学大会
• [学会発表] オンデマンドドパミン放出機構の記憶における役割とその意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 上野 耕平、 齊藤 実
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
• [学会発表] 連合後ドーパミン放出による嫌忌性匂い連合学習の強化と想起 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長野 慎太郎、齊藤 実
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
• [学会発表] 加齢性長期記憶障害は学習後のドーパミン作動性神経の過剰興奮により生じる (2020)
  • 著者名/発表者名: 松野 元美、上村 望、大房 京子、堀内 純二郎、齊藤 実
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
• [学会発表] On-demand DA release is involved in olfactory aversive learning (2020)
  • 著者名/発表者名: Minoru Saitoe.
  • 学会等名: Synapse and System Plasticity of Learning and Memory Meeting
  • 招待講演
• [図書] 医学のあゆみ (2021)
  • 著者名/発表者名: 齊藤 実
  • 総ページ数: 112
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所 学習記憶プロジェクト
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/memory/
• [備考] 学習記憶プロジェクトHP
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/project/detail/memory.html
• [備考] 学習記憶プロジェクトHP
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/memory/
• [備考] 学習記憶プロジェクトHP
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/memory/