| 研究課題/領域番号 |
19H03191
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43040:生物物理学関連
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| 研究機関 | 東京工業大学 |
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研究代表者 |
北尾 彰朗 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (30252422)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2022年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2021年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2020年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2019年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
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| キーワード | GPCR / PaCS-MD / キネティックス / 構造変化活性化 / 構造変化 / 活性化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
リガンドの結合によるGタンパク質共役受容体(GPCR)の活性化からGPCRとの結合により活性化されるGタンパク質が解離するに至るまでのメカニズムを、PaCS-MD/MSMなどの最先端のシミュレーション法で明らかにする。まずリガンドがGPCRへ結合・解離する過程をシミュレーションで可視化・定量化し、次にリガンド結合が誘起するGPCRの構造変化とそのメカニズムを解析し、更にGタンパク質のGPCRへの結合と解離・活性化・GPCRからの解離の過程をシミュレーションで再現する。すべての結果を統合して、活性化のメカニズムを分子レベルで明らかにし、GPCRに共通するシグナル伝達原理の解明を目指す。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、アデノシンによって活性化されるGタンパク質共役受容体であるヒトA2Aアデノシン受容体（A2AR）を研究対象とし、様々なリガンドが結合したときのダイナミクスの違いを調べ、結合親和性を予測する計算法を開発した。また、A2ARにリガンド（NECA）と3つのサブユニットから構成されるフルGタンパク質（GsとGo）が結合した活性化状態の最先端分子シミュレーションを行い、構造のダイナミクスにどのような違いが表れるかを明らかにすることができた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
A2ARにリガンド（NECA）とGタンパク質GsとGoが結合した活性化状態の構造を用いてその状態の立体構造モデルを構築し、構造のダイナミクスにどのような違いがあるか明らかにすることができた。この研究は国際共同研究に進展し、A2ARのリガンド結合部位からGタンパク質へ長距離の情報伝達経路を特定でき、またA2ARには、少なくとも2つの不活性状態と3つの活性状態が同時に存在しており、その共存比率がリガンドの結合やGタンパク質の活性化状態に依存して変化することがわかった。
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