細胞内カルシウム動態調節によるシナプス可塑性のシナプス部位特異的制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19H03321
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分46010:神経科学一般関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 真鍋 俊也 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70251212)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2021年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2019年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
• キーワード: カルシウム / シナプス伝達 / 長期増強 / 海馬 / 遺伝子改変マウス / シナプス可塑性 / 遺伝子改変 / マウス

研究開始時の研究の概要

グルタミン酸は、シナプス前終末に活動電位が到達するとカルシウムチャネルからカルシウムが流入することで放出されるが、シナプス前終末では、カルシウムストアから放出されるカルシウムによっても修飾を受けると想定されている。シナプス後部では、NMDA受容体を介して流入するカルシウムによりシナプス可塑性が誘導される。本研究計画では、シナプス前終末およびシナプス後細胞特異的な遺伝子改変技術を用いて、カルシウムストアからのカルシウム放出を調節すると考えられている分子の役割を、分子レベル、細胞・ネットワークレベル、および、個体レベルで解明することを試みる。

研究成果の概要

中枢神経系のシナプス前終末およびシナプス後細胞におけるカルシウムストアからのカルシウムイオンの放出に関与すると考えられる機能分子Xの役割を解明するために、シナプス前終末およびシナプス後細胞特異的に分子Xを欠損する遺伝子改変マウスを作出し、急性海馬スライス標本を作製して、電気生理学的解析を行った。その結果、シナプス前終末特異的変異マウスでは、海馬CA1領域において、低頻度持続刺激に対する興奮性シナプス応答に変化がみられ、シナプス小胞のリサイクリイング動態に異常があることがわかった。また、シナプス後細胞特異的変異マウスでは、長期増強が減弱することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

小胞体からのカルシウムの放出がシナプス伝達やシナプス可塑性にどのように関与するかという報告はこれまでにあまりなかったが、シナプス部位特異的変異マウスを作製して電気生理学的な解析を進めることで、その重要性の一端を解明することができた。また、細胞内でのカルシウム放出の異常がハンチントン病やアルツハイマー病、パーキンソン病に関与するとされているが、この成果はこれらの精神神経疾患の病因解明のための基礎データを提供できるものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Gastrin-releasing peptide regulates fear learning under stressed conditions via activation of the amygdalostriatal transition area (2022)
  • 著者名/発表者名: Goto Fumiko、Kiyama Yuji、Ogawa Itone、Okuno Hiroyuki、Ichise Taeko、Ichise Hirotake、Anai Motonobu、Kodama Tatsuhiko、Yoshida Nobuaki、Bito Haruhiko、Manabe Toshiya
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: - 号: 3 ページ: 1694-1703
  • DOI: 10.1038/s41380-021-01408-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SIPA1L1/SPAR1 Interacts with the Neurabin Family of Proteins and is Involved in GPCR Signaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuura K., Kobayashi S., Konno K., Yamasaki M., Horiuchi T., Senda T., Hayashi T., Satoh K., Arima-Yoshida F., Iwasaki K., Negishi L., Yasui-Shimizu N., Kohu K., Kawahara S., Kirino Y., Nakamura T., Watanabe M., Yamamoto T., Manabe T. and Akiyama T.
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 42 号: 12 ページ: 2448-2473
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0569-21.2022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of calsyntenin paralogs disrupts interneuron stability and mouse behavior (2022)
  • 著者名/発表者名: Mori Keita、Koebis Michinori、Nakao Kazuki、Kobayashi Shizuka、Kiyama Yuji、Watanabe Masahiko、Manabe Toshiya、Iino Yuichi、Aiba Atsu
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 15 号: 1 ページ: 23-23
  • DOI: 10.1186/s13041-022-00909-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cooperation of LIM domain-binding 2 (LDB2) with EGR in the pathogenesis of schizophrenia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T, Kiyama Y, Arima-Yoshida F, Kadota M, Ichikawa T, Yamada K, Watanabe A, Ohba H, Tanaka K, Nakaya A, Horiuchi Y, Iwayama Y, Toyoshima M, Ogawa I, Shimamoto-Mitsuyama C, Maekawa M, Balan S, Arai M, Miyashita M, Toriumi K, et al.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med 巻: 13 号: 4
  • DOI: 10.15252/emmm.202012574
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impairment of spatial memory accuracy improved by Cbr1 copy number resumption and GABAB receptor-dependent enhancement of synaptic inhibition in Down syndrome model mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Arima-Yoshida Fumiko、Raveau Matthieu、Shimohata Atsushi、Amano Kenji、Fukushima Akihiro、Watanave Masashi、Kobayashi Shizuka、Hattori Satoko、Usui Masaya、Sago Haruhiko、Mataga Nobuko、Miyakawa Tsuyoshi、Yamakawa Kazuhiro、Manabe Toshiya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 14187-14187
  • DOI: 10.1038/s41598-020-71085-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperactive and impulsive behaviors of LMTK1 knockout mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Miyuki、Sugiyama Arika、Wei Ran、Kobayashi Shizuka、Fukuda Kimiko、Nishino Hironori、Takahashi Roka、Tsutsumi Koji、Kita Ichiro、Ando Kanae、Manabe Toshiya、Kamiguchi Hiroyuki、Tomomura Mineko、Hisanaga Shin-ichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 15461-15461
  • DOI: 10.1038/s41598-020-72304-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protrudin-deficient mice manifest depression-like behavior with abnormalities in activity, attention, and cued fear-conditioning (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirane Michiko、Shoji Hirotaka、Hashimoto Yutaka、Katagiri Hiroyuki、Kobayashi Shizuka、Manabe Toshiya、Miyakawa Tsuyoshi、Nakayama Keiichi I.
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 13 号: 1 ページ: 146-146
  • DOI: 10.1186/s13041-020-00693-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lmtk3-KO Mice Display a Range of Behavioral Abnormalities and Have an Impairment in GluA1 Trafficking (2019)
  • 著者名/発表者名: Montrose Kristopher、Kobayashi Shizuka、Manabe Toshiya、Yamamoto Tadashi
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 414 ページ: 154-167
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2019.06.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glial pathology in a novel spontaneous mutant mouse of the Eif2b5 gene: a vanishing white matter disease model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Terumitsu-Tsujita M, Kitaura H, Miura I, Kiyama Y, Goto F, Muraki Y, Ominato S, Hara N, Simankova A, Bizen N, Kashiwagi K, Ito T, Toyoshima Y, Kakita A, Manabe T, Wakana S, Takebayashi H, Igarashi H
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 巻: jnc.14887 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1111/jnc.14887
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GPR40 activation initiates store-operated Ca2+ entry and potentiates insulin secretion via the IP3R1/STIM1/Orai1 pathway in pancreatic β-cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Usui R, Yabe D, Fauzi M, Goto H, Botagarova A, Tokumoto S, Tatsuoka H, Tahara Y, Kobayashi S, Manebe T, Baba Y, Kurosaki T, Herrera PL, Ogura M, Nagashima K, Inagaki N
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 15562-15562
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52048-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Identification and characterization of the novel synaptic protein UF1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Chimura, T., Kiyama, Y., Ogawa, I. and Manabe, T.
  • 学会等名: Japan Neuroscience Society, Annual Meeting
• [学会発表] Ldb2 modulates neuronal activities and fear learning by regulating Arc expression in the lateral nucleus of the amygdala (2021)
  • 著者名/発表者名: Kiyama, Y., Ohnishi, T., Arima-Yoshida, F., Kadota, M., Bito, H., Kuraku, S., Yoshikawa, T., Manabe, T. and Okuno, H.
  • 学会等名: Japan Neuroscience Society, Annual Meeting
• [学会発表] GPR40 activation initiates store operated Ca2+ entry and potentiates insulin secretion via the IP3R1/STIM1/Orai1 pathway in pancreatic beta-cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Usui, R., Yabe, D., Fauzi, M., Goto, H., Botagarova, A., Tokumoto, S., Tatsuoka, H., Tahara, Y., Kobayashi, S., Manabe, T., Baba, Y., Kurosaki, T., Herrera, P., Ogura, M., Nagashima, K. and Inagaki, N.
  • 学会等名: American Diabetes Association
  • 国際学会
• [図書] ギャノング生理学 原書26版：４章「興奮性組織：神経」 (2022)
  • 著者名/発表者名: 真鍋俊也（岡田泰伸：監修）
  • 総ページ数: 910
  • 出版者: 丸善出版
  • ISBN: 9784621307083
• [備考] 東京大学 医科学研究所 基礎医科学部門 神経ネットワーク分野
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/NeuronalNetwork/Neuronal_Network/Index_japanese.htm
• [備考] 東京大学医科学研究所基礎医科学部門神経ネットワーク分野
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/NeuronalNetwork/Neuronal_Network/Index_japanese.htm