| 研究課題/領域番号 |
19H03432
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
藤井 雅寛 新潟大学, 医歯学系, 教授 (30183099)
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| 研究分担者 |
長谷川 成人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 分野長 (10251232)
柿田 明美 新潟大学, 脳研究所, 教授 (80281012)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2021年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2020年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2019年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
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| キーワード | ALS / TDP-43 / USP10 / ストレス顆粒 / アグリソーム / 活性酸素 / アルツハイマー病 / 細胞死 / シヌクレイン / パーキンソン病 / 凝集体 / ドーパミン / NRF2 / ｐ６２ / αシヌクレイン / ユビキチン / G3BP1 / G3BP2 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
αシヌクレインはパーキンソン病（PD）の原因蛋白質である。αシヌクレインは、PD患者の神経細胞にレビー小体という蛋白質凝集体を形成し、この凝集体形成がPDの発症に関与している。研究代表者は、USP10が、αシヌクレインの凝集体形成を制御することを見いだした。培養細胞において、USP10はαシヌクレインを含む大きな凝集体（アグリソーム）の形成を誘導した。USP10はPD患者のレビー小体に局在し、USP10がレビー小体の形成に関与することが示唆された。本研究では、αシヌクレインの細胞毒性、病原性および凝集体形成におけるUSP10の役割を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病は神経変性疾患である。これらの疾患では、それぞれの病因タンパク質であるα-シヌクレイン、タウ、TDP-43が神経細胞内で凝集体を形成し、この凝集体が神経毒性を発揮して神経変性疾患を引き起こすとされている。これらの凝集体の形成には、ストレス顆粒やアグリソームが関与していることが示唆されている。ストレス顆粒やアグリソームは、様々なストレスによって誘導される細胞質内凝集体である。本研究では、USP10と G3BP1がストレス顆粒とアグリソームの形成を誘導し、α-シヌクレイン、タウ、TDP-43 の凝集体の形成を制御していることを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病は、頻度の高い神経変性疾患である。これらの疾患では、病原性タンパク質の凝集体が神経に対して毒性を発揮し、疾患を引き起こす。本研究では、USP10とG3BP1タンパク質が、これら3つの疾患における病原性タンパク質の凝集に重要な役割を果たすことを明らかにした。この発見により、今後、神経変性疾患の病態解明と治療薬の開発が促進されることが期待される。タンパク質凝集体は、がんや感染症など、神経変性疾患以外の疾患においても重要な役割を担っている。したがって、本研究で得られた成果は、神経変性疾患以外の分野にも貢献することができる。
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