早期病変、原因およびドライバー変異に焦点をおいた肺腺癌のゲノム解析

• 研究課題/領域番号: 19H03446
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 国際医療福祉大学
• 研究代表者: 石川 雄一 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (80222975)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2021年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円); 2019年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: 肺がん / 腺がん / 早期がん / がん関連遺伝子 / 変異シグナチャー / 喫煙 / 環境因子 / 全エクソンシークエンス / 変異シグネチャー / ホルマリン固定材料 / ゲノムシークエンス / 腺癌 / 早期病変 / ゲノム解析 / 肺癌 / 早期癌 / ドライバー変異 / 発癌因子 / 上皮内癌 / ドライバー遺伝子変異 / アスベスト / 石綿

研究開始時の研究の概要

次世代シークエンスの発達により、癌の全エクソン解析が可能となった。ホルマリン固定パラフィン包埋材料（FFPE）での解析結果も安定してきた。本研究では、FFPEを使っての肺腺癌の早期病変、原因およびドライバー変異に焦点をあてた全エクソーム解析を行う。具体的には、(1) 喫煙者、非喫煙者、非喫煙アスベスト曝露者に発生した早期腺癌、(2)ALK肺癌を含む2重癌、ALK肺癌の進展に伴うゲノム変化を解析する。これにより、種々の原因による早期腺癌のゲノム変化、および同一患者にALK肺癌と別の肺癌が発生する機序、さらにALK肺癌のプログレッションに関連したゲノム変化が明らかになる。

研究成果の概要

肺腺がんの早期病変における特徴的な遺伝子変化を検出するため、がん組織、非がん組織からDNAを抽出して、全エクソーム解析によりがん関連遺伝子や変異シグネチャーを分析した。がん関連遺伝子についてはEGFR変異陰性例でKRAS, BRAF, ERBB2変異などが見られ、がんの進行度の違いより喫煙の有無による差が大きかった。変異シグネチャーについては, 喫煙者EGFR肺癌ではC>A substitutionの有意な増加は見られず、非喫煙者EGFR肺癌におけるSBS2/13のシグネチャーが着目された。喫煙者に生じた喫煙関連でない癌の新規シグネチャーが抽出された可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで解明されていなかった早期肺腺癌の遺伝子変化を解明することで、肺癌の原因に迫ることができる。本研究では、EGFR変異肺癌のなかで喫煙者と非喫煙者の癌を比べることで、喫煙者に発生したEGFR変異肺癌は、非喫煙者のEGFR変異肺癌とは異なる癌である可能性が示され、またEGFR陰性肺癌を特徴付ける新たなシグナチャーが抽出された可能性が浮上した。

研究成果

• [雑誌論文] Estrogen Receptor-β Gene Cytosine-Adenine (ESR2-CA) Repeat Polymorphism in Postmenopausal Colon Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Honma Naoko、Arai Tomio、Matsuda Yoko、Fukunaga Yosuke、Muramatsu Masaaki、Ikeda Shinobu、Akishima-Fukasawa Yuri、Yamamoto Noriko、Kawachi Hiroshi、Ishikawa Yuichi、Takeuchi Kengo、Mikami Tetuo
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 5 ページ: 4502-4502
  • DOI: 10.3390/ijms24054502
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The combined use of long non-coding RNA HOTAIR and polycomb group protein EZH2 as a prognostic marker of lung adenocarcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Iizuka T, Nagano H, Nomura K, Hiramatsu M, Motoi N, Mun M, Ishikawa Y
  • 雑誌名: Cancer Treat Res Commun 巻: 31 ページ: 100541-100541
  • DOI: 10.1016/j.ctarc.2022.100541
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Relationship Between Pathologic T1 Categories and Pathologic Factors Affecting Prognosis in Pulmonary Adenocarcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya H, Inamura K, Mun M, Nishio M, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: JTO Clin Res Rep. 巻: 10 号: 4 ページ: 100293-100293
  • DOI: 10.1016/j.jtocrr.2022.100293
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combination of epidermal growth factor receptor mutation and the presence of high-grade patterns is associated with recurrence in resected stage I lung adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Ichinose J, Ninomiya H, Hashimoto K, Matsuura Y, Nakao M, Ishikawa Y, Okumura S, Satoh Y, Mun M
  • 雑誌名: Interact Cardiovasc Thorac Surg 巻: 35 号: 2
  • DOI: 10.1093/icvts/ivac062
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Estrogen concentration and estrogen receptor-β expression in postmenopausal colon cancer considering patient/tumor background (2022)
  • 著者名/発表者名: Naoko Honma, Tomio Arai, Yoko Matsuda, Yosuke Fukunaga, Yuri Akishima-Fukasawa, Noriko Yamamoto, Hiroshi Kawachi, Yuichi Ishikawa, Kengo Takeuchi, Tetuo Mikami
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol 巻: 148 号: 5 ページ: 1063-1071
  • DOI: 10.1007/s00432-021-03889-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Elastin in pulmonary pathology: relevance in tumours with a lepidic or papillary appearance. A comprehensive understanding from a morphological viewpoint (2021)
  • 著者名/発表者名: Thunnissen Erik、Motoi Noriko、Minami Yuko、Matsubara Daisuke、Timens Wim、Nakatani Yukio、Ishikawa Yuichi、Baez‐Navarro Ximena、Radonic Teodora、Blaauwgeers Hans、Borczuk Alain C、Noguchi Masayuki
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 80 号: 3 ページ: 457-467
  • DOI: 10.1111/his.14537
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Monitoring epidermal growth factor receptor C797S mutation in Japanese non?small cell lung cancer patients with serial cell‐free DNA evaluation using digital droplet PCR (2021)
  • 著者名/発表者名: Ariyasu Ryo、Uchibori Ken、Sasaki Takaaki、Tsukahara Mika、Kiyotani Kazuma、Yoshida Ryohei、Ono Yusuke、Kitazono Satoru、Ninomiya Hironori、Ishikawa Yuichi、Mizukami Yusuke、Yanagitani Noriko、Fujita Naoya、Nishio Makoto、Katayama Ryohei
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 6 ページ: 2371-2380
  • DOI: 10.1111/cas.14879
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel Histologic Classification of Small Tumor Cell Nests for Lung Adenocarcinoma With Prognostic and Etiological Significance (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito Ryoko、Ninomiya Hironori、Okumura Sakae、Mun Mingyon、Sasano Hironobu、Ishikawa Yuichi
  • 雑誌名: American Journal of Surgical Pathology 巻: 45 号: 5 ページ: 604-615
  • DOI: 10.1097/pas.0000000000001696
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histologic Classification of Tumors of the Pleura: How Has the WHO Classification Progressed After 2015? (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Yuichi
  • 雑誌名: "Malignant pleural mesothelioma" ed. by Nakano T, Kijima T. 巻: - ページ: 89-99
  • DOI: 10.1007/978-981-15-9158-7_8
  • ISBN: 9789811591570, 9789811591587
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent expression of conventional endothelial markers in pleural mesothelioma: usefulness of claudin-5 as well as combined traditional markers to distinguish mesothelioma from angiosarcoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Yasuhiro、Inamura Kentaro、Ninomiya Hironori、Okumura Sakae、Mun Mingyon、Kirimura Susumu、Kobayashi Masashi、Okubo Kenichi、Ishikawa Yuichi
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 148 ページ: 20-27
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2020.07.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calretinin-expressing lung adenocarcinoma: distinct characteristics of advanced stages, smoker-type features, and rare expression of other mesothelial markers are useful to differentiate epithelioid mesothelioma (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuda M, Ninomiya H, Wakejima R, Inamura K, Okumura S, Mun M, Kitagawa M, Ishikawa Y
  • 雑誌名: Pathol Res Pract 巻: 216 号: 3 ページ: 152817-152817
  • DOI: 10.1016/j.prp.2020.152817
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulinoma-associated protein 1 (INSM1) is a better marker for the diagnosis and prognosis estimation of small cell lung carcinoma than neuroendocrine phenotype markers such as chromogranin A, synaptophysin and CD56. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara R, Kobayashi M, Takahashi N, Inamura K, Ninomiya H, Wakejima R, Kitazono S, Yanagitani N, Horiike A, Ichinose J, Matsuura Y, Nakao M, Mun M, Nishio M, Okumura S, Motoi N, Ito T, Miyazaki Y, Inase N and Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol 巻: - 号: 6 ページ: 757-764
  • DOI: 10.1097/pas.0000000000001444
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenesis of Secondary Spontaneous Pneumothorax Complicating Osteosarcoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuura Yosuke、Ninomiya Hironori、Ichinose Junji、Nakao Masayuki、Ishikawa Yuichi、Okumura Sakae、Mun Mingyon
  • 雑誌名: The Annals of Thoracic Surgery 巻: 110 号: 2 ページ: e81-e83
  • DOI: 10.1016/j.athoracsur.2019.12.050
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pulmonary mucoepidermoid carcinoma arising in a patient with Kartagener syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Koyama N, Iwai Y, Tsubochi H, Hiruta M, Mizushina Y, Koyama S, Ishikawa Y, Hagiwara K
  • 雑誌名: BMC Pulm Med. 巻: 20(1) 号: 1 ページ: 93-93
  • DOI: 10.1186/s12890-020-1133-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of DNA integrity on the success rate of tissue‐based next‐generation sequencing: Lessons from nationwide cancer genome screening project SCRUM‐Japan GI‐SCREEN (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuwata Takeshi、Wakabayashi Masashi、Hatanaka Yutaka、Morii Eiichi、Oda Yoshinao、Taguchi Kenichi、Noguchi Masayuki、Ishikawa Yuichi、Nakajima Takashi、Sekine Shigeki、Nomura Shogo、Okamoto Wataru、Fujii Satoshi、Yoshino Takayuki、SCRUM‐Japan GI‐SCREEN Pathology Group
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 70 号: 12 ページ: 932-942
  • DOI: 10.1111/pin.13029
  • NAID: 120007147854
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of older age on clinicopathological and prognostic features of colon cancer in postmenopausal women (2020)
  • 著者名/発表者名: Honma Naoko、Matsuda Yoko、Arai Tomio、Kawachi Hiroshi、Akishima‐Fukasawa Yuri、Yamamoto Noriko、Ueno Masashi、Ishikawa Yuichi、Mikami Tetuo
  • 雑誌名: Pathology International 巻: e-pub 号: 7 ページ: 433-440
  • DOI: 10.1111/pin.12936
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mucinous lung adenocarcinoma, particularly referring to EGFR‐mutated mucinous adenocarcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Wakejima R, Inamura K, Ninomiya H, Nagano H, Mun M, Okumura S, Okubo K, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 70 号: 2 ページ: 72-83
  • DOI: 10.1111/pin.12879
  • 査読あり