腸管免疫末梢教育機構の破綻による炎症遷延化の解明

• 研究課題/領域番号: 19H03450
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 倉島 洋介 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (30729372)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2022年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2019年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 免疫末梢教育 / 線維芽細胞 / 間葉系細胞 / 慢性炎症 / 細胞間相互作用 / 粘膜免疫 / 線維化 / 臓器連関 / 蠕動運動 / 腸管免疫 / 微小環境 / マクロファージ / 顆粒球

研究開始時の研究の概要

マスト細胞やマクロファージなどの免疫細胞は、組織・臓器の微小環境に応じて、生体にとって有益に働くように制御されている。申請者の独自の研究から、間葉系細胞と呼ばれる細胞集団が免疫細胞に対して、末梢組織で組織特異性を誘導していることがわかっており、これを「免疫末梢教育機構」と呼んでいる。一方で、線維化をはじめとした慢性炎症では「免疫末梢教育機構」が破綻しており、不適切な免疫細胞の恒常的活性化が起きている。
本研究では、間葉系細胞の機能破綻が導く免疫末梢教育の攪乱による組織破壊並びに腸管線維化についての解析を行う。

研究成果の概要

免疫細胞の多くは、体の中のそれぞれの臓器や組織の微小環境の変化に応じて適切に機能するように制御されており、これは「組織特異性」として知られる。我々の研究から間葉系細胞がもつ、免疫細胞に対する組織特異性の誘導作用「免疫末梢教育機構」の存在が明らかとなっている。一方で、慢性炎症では細胞外マトリックスを過剰な産生など、間葉系細胞の機能が破綻しており微小環境における免疫末梢教育の攪乱が起こっていることが推察される。
本研究では　腸管線維化に関わる腸管間葉系細胞の同定と「免疫末梢教育機構」の破綻についての解析を進め、異所的な間葉系細胞の集積による炎症細胞の過剰かつ持続的な活性の分子機序の一端が見出された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

間葉系細胞による末梢組織での免疫細胞の成熟機序である「免疫末梢教育機構」を明らかにすることは、組織恒常性の維持機構の理解と疾患発症における分子実態の解明につながる。
本研究から、炎症の遷延化に関わる間葉系細胞群の同定、さらに細胞間相互作用並びに標的分子が見出された。さらに、実験動物モデルでの結果のみならず、ヒト検体を用いた解析からも同様の分子機構が腸炎の重症化に寄与している可能性が示唆されており、本研究課題による成果を基盤として、トランスレーショナルなアプローチによる更なる詳細な解析が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Pancreatic glycoprotein 2 is a first line of defense for mucosal protection in intestinal inflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurashima Yosuke、Kigoshi Takaaki、Murasaki Sayuri、Arai Fujimi、Shimada Kaoru、Seki Natsumi、Kim Yun-Gi、Hase Koji、Ohno Hiroshi、Kawano Kazuya、Ashida Hiroshi、Suzuki Toshihiko、Morimoto Masako、Saito Yukari、Sasou Ai、Goda Yuki、Yuki Yoshikazu、Inagaki Yutaka、Iijima Hideki、Suda Wataru、Hattori Masahira
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 1067-1067
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21277-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Orally desensitized mast cells form a regulatory network with Treg cells for the control of food allergy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takasato Y, Kurashima Y, Kiuchi M, Hirahara K, Murasaki S, Arai F, Izawa K, Kaitani A, Shimada k, Saito Y, Toyoshima S, Nakamura M, Fujisawa K, Okayama Y, Kunisawa J, Kubo M, Takemura N, Uematsu S, Akira S, Kitaura J, Takahashi T, Nakayama T, Kiyono H
  • 雑誌名: Mucosal Immunol 巻: 14 号: 3 ページ: 640-651
  • DOI: 10.1038/s41385-020-00358-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stratified layer analysis reveals intrinsic leptin stimulates cryptal mesenchymal cells for controlling mucosal inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumura Seiichi、Kurashima Yosuke、Murasaki Sayuri、Morimoto Masako、Arai Fujimi、Saito Yukari、Katayama Nana、Kim Dayoung、Inagaki Yutaka、Kudo Takahiro、Ernst Peter B.、Shimizu Toshiaki、Kiyono Hiroshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 18351-18351
  • DOI: 10.1038/s41598-020-75186-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Persistent colonization of non-lymphoid tissue-resident macrophages by Stenotrophomonas maltophilia (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Ichiro, Hosomi Koji, Nagatake Takahiro, Tobou Hirokazu, Yamamoto Daiki, Hayashi Ikue, Kurashima Yosuke, Sato Shintaro, Shibata Naoko, Goto Yoshiyuki, Maruyama Fumito, Nakagawa Ichiro, Kuwae Asaomi, Abe Akio, Kunisawa Jun, Kiyono Hiroshi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 号: 2 ページ: 133-141
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz071
  • NAID: 120006888456
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A role for the CCR5?CCL5 interaction in the preferential migration of HSV-2-specific effector cells to the vaginal mucosa upon nasal immunization (2019)
  • 著者名/発表者名: Joo Sunyi、Suwanto Aldina、Sato Ayuko、Nakahashi-Ouchida Rika、Mori Hiromi、Uchida Yohei、Sato Shintaro、Kurashima Yosuke、Yuki Yoshikazu、Fujihashi Kohtaro、Kawaguchi Yasushi、Kiyono Hiroshi
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 12 号: 6 ページ: 1391-1403
  • DOI: 10.1038/s41385-019-0203-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mast cells play role in wound healing through the ZnT2/GPR39/IL-6 axis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishida K, Hasegawa A, Yamasaki S, Uchida R, Ohashi W, Kurashima Y, Kunisawa J, Kimura S, Iwanaga T, Watarai H, Hase K, Ogura H, Nakayama M, Kashiwakura J, Okayama Y, Kubo M, Ohara O, Kiyono H, Koseki H, Murakami M, Hirano T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 10842-10842
  • DOI: 10.1038/s41598-019-47132-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intrinsic Control of Surface Immune and Epithelial Homeostasis by Tissue-Resident Gut Stromal Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurashima Yosuke、Tokuhara Daisuke、Kamioka Mariko、Inagaki Yutaka、Kiyono Hiroshi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 01281-01281
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.01281
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct Roles for Peyer’s Patch B Cells for Induction of Antigen-specific IgA Antibody Responses in Mice Administered Oral Recombinant Salmonella (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashizume-Takizawa Tomomi、Shibata Naoko、Kurashima Yosuke、Kiyono Hiroshi、Kurita-Ochiai Tomoko、Fujihashi Kohtaro
  • 雑誌名: International Immunology 巻: - 号: 8 ページ: 531-541
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Pancreatic-Gut Axis for the Mucosal Protection (2021)
  • 著者名/発表者名: 倉島 洋介
  • 学会等名: Joint Seminar of ‘Chiba University Tenure Track Seminar Program and International Research and Development Center for Mucosal Vaccines (IMSUT) Vaccine Center Seimnar’
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌の制御を担う新たな「膵臓」の役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 倉島 洋介, 清野 宏
  • 学会等名: 第24回腸内細菌学会
  • 招待講演
• [学会発表] Bringing mucosal mast cells over to our side to overcome allergy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Kurashima
  • 学会等名: World Allergy Congress (WAC) 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Elucidation of novel pathways in the mucosal protection in the gut (2019)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Kurashima
  • 学会等名: CU-UCSD Center for Mucosal Immunology, Allergy and Vaccine Development Seminar
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel roles of accessory digestive organ in mucosal protection (2019)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Kurashima
  • 学会等名: JSPS-Crick Symposium on Gut Circuits
  • 国際学会 / 招待講演