自己免疫/自己炎症性疾患における内在性レトロトランスポゾン活性化の意義の解明

• 研究課題/領域番号: 19H03451
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 柴田 琢磨 東京大学, 医科学研究所, 助教 (30554505)
• 研究分担者: 山口 貴世志 東京大学, 医科学研究所, 講師 (50466843) ; 竹本 経緯子 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 助教 (90243104)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2021年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2020年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2019年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: TLR7 / トランスポゾン / 自己炎症性疾患 / 自己免疫疾患 / 細胞増殖 / レトロトランスポゾン / Toll Like Receptor / 内在性レトロトランスポゾン

研究開始時の研究の概要

TLR7 はウイルス由来一本鎖 RNA(ssRNA)を認識することで抗ウイルス応答を誘導するセンサーである。一方、TLR7の過剰活性化は自己免疫疾患や自己炎症性疾患の発症に関与することも知られるが、感染とは直接関連性のないこれら病態において TLR7/8 が過剰活性化する原因は全く不明である。 本研究では、TLR7を活性化するORNの原因となり得る内在性レトロトランスポゾンに着目し、レトロトランスポゾンの発現変化がTLR7の活性化および自己炎症性疾患や自己免疫疾患の病態に与える影響を検証する。

研究成果の概要

エンドリソソームに分布するTLR7はウイルス由来一本鎖RNA(ssRNA)を認識し、抗ウイルス応答を誘導する。一方、TLR7の過剰活性化は自己免疫疾患や自己炎症性疾患の発症にも関与する。しかし、感染と関連がないこれら病態においてTLR7が過剰活性化する理由は全く不明である。本研究において、内在性レトロトランスポゾンの発現量上昇はTLR7応答を亢進させることが判明した。この事実は、生体内におけるレトロトランスポゾンの発現が自己炎症性疾患や自己免疫疾患といった病態の発症に関わる可能性を強く示唆している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

動物モデルを用いた研究から、TLR7は自己免疫疾患や自己炎症性疾患の原因となることが示されており、ヒトにおいてもTLR7変異を有するSLE患者が最近報告されている。しかし、生体内においてTLR7の過剰応答が誘導される理由は未だ不明なままである。本研究では、レトロトランスポゾンの発現上昇によりTLR7が過剰活性化することが示された。この事実は、レトロトランスポゾンの発現制御がヒト疾患の制御につながる可能性を示しており、新たな治療法の確立が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] The impact of cell maturation and tissue microenvironments on the expression of endosomal Toll-like receptors in monocytes and macrophages (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato R, Reuter T, Hiranuma R, Shibata T, Fukui R, Motoi Y, Murakami Y, Tsukamoto H, Yamazaki S, Liu K, Saitoh SI, Latz E, Miyake K.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 32 号: 12 ページ: 785-798
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa055
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural analysis reveals TLR7 dynamics underlying antagonism (2020)
  • 著者名/発表者名: Tojo Shingo、Zhang Zhikuan、Matsui Hiroyuki、Tahara Masahiro、Ikeguchi Mitsunori、Kochi Mami、Kamada Mami、Shigematsu Hideki、Tsutsumi Akihisa、Adachi Naruhiko、Shibata Takuma、Yamamoto Masaki、Kikkawa Masahide、Senda Toshiya、Isobe Yoshiaki、Ohto Umeharu、Shimizu Toshiyuki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1038/s41467-020-19025-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nucleosides drive histiocytosis in SLC29A3 disorders by activating TLR7 (2019)
  • 著者名/発表者名: Shibata Takuma, Taoka Masato, Miyake Kensuke et al.
  • 雑誌名: BioRχiv 巻: December 16 ページ: 1-40
  • DOI: 10.1101/2019.12.16.877357
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Activated M2 macrophage contributes to the pathogenesis of IgG4-related disease via TLR7/IL-33 signalin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro N, Moriyama M, Furusho K, Furukawa S, Shibata T, Murakami Y, Chinju A, Haque ASMR, Gion Y, Ohta M, Maehara T, Tanaka A, Yamauchi M, Sakamoto M, Mochizuki K, Ono Y, Hayashida JN, Sato Y, Kiyoshima T, Yamamoto H, Miyake K, Nakamura S
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: Jan;72(1) 号: 1 ページ: 166-178
  • DOI: 10.1002/art.41052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endolysosomal compartments as platforms for orchestrating innate immune and metabolic sensors (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyake Kensuke、Saitoh Shin‐ichiroh、Sato Ryota、Shibata Takuma、Fukui Ryutaro、Murakami Yusuke
  • 雑誌名: Journal of Leukocyte Biology 巻: 106 号: 4 ページ: 853-862
  • DOI: 10.1002/jlb.mr0119-020r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] SLC29A3異常症における発症メカニズムの解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柴田 琢磨
  • 学会等名: 第43回日本小児皮膚科学会
  • 招待講演
• [備考] 東京大学医科学研究所・感染遺伝学分野
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/kanseniden/