慢性炎症を基盤としたリプログラミングの可視化と腫瘍の解析

• 研究課題/領域番号: 19H03452
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 森井 英一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (10283772)
• 研究分担者: 奥崎 大介 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授(常勤) (00346131)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2022年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: 慢性炎症 / 腫瘍 / 遺伝子発現制御 / epigenetic制御 / 免疫染色 / 肺癌 / 遺伝子発現 / クロマチン制御 / 腫瘍の多様性 / 炎症 / 多様性 / リモデリング / 病理

研究開始時の研究の概要

通常、細胞は未分化な状態から分化した状態に移行する。しかし、慢性炎症では分化状態から未分化な状態に戻るリプログラミングが起こることがある。慢性炎症を背景とした腫瘍はde novo発生の腫瘍と比べ形態的な異型度は弱いにも関わらず悪性度が高い。リプログラミングを経た未分化細胞が腫瘍化した場合は、通常の未分化細胞と比較して「分化のメモリー」が内在化しており、通常の腫瘍よりも分化する傾向が強く、その結果、病理形態学的に捉えられない状況で腫瘍化が起こっているのかもしれない。慢性間質性肺炎由来肺腫瘍と通常の肺腫瘍におけるepigeneticパターンを比較することで、分化のメモリーの実態を明らかにする。

研究成果の概要

慢性炎症から惹起される腫瘍は多様性に富む。多様性は遺伝子発現パターンの違いにより生み出されるが、本研究では腫瘍の多様性を生み出すepigeneticな制御機構を病理検体を用いて検討した。その結果、ヒストンH3の27番目のリジンにメチル化を生じさせるEZH2と、H3K27にトリメチル化が入ったH3K27me3の発現パターンが相互排他的であること、SWI/SNF複合体の中でATPase活性をもつSMARCA2とSMARCA4の2種類の因子の量比が腫瘍の悪性度と相関することを見出した。さらに肺胞と気管支各々のオルガノイドの作成にも成功し、慢性炎症が遺伝子発現に及ぼす影響を研究するモデル系を確立した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

慢性炎症を背景に発生する腫瘍は予後不良で形態学的にも多様性に富んでいる。多様性とは発現する遺伝子パターンの違いに帰着でき、慢性炎症と遺伝子発現パターンを制御する因子との間に何らかの関係があることが予想される。それを解析するためには、まず腫瘍の多様性と遺伝子発現パターン制御因子を調べる必要がある。遺伝子発現パターンの制御はepigeneticなレベルで起こっている。そこで、epigeneticな状況を制御する様々な因子と腫瘍形態との関連を病理検体を用いて解析した。その結果、多様性を生み出す因子と腫瘍形態とに相関性があることがわかり、この制御により腫瘍の予後を改善することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Ovarian high‐grade serous carcinoma cells with low SMARCA4 expression and high SMARCA2 expression contribute to platinum resistance (2023)
  • 著者名/発表者名: Kido Kansuke、Nojima Satoshi、Motooka Daisuke、Nomura Yusuke、Kohara Masaharu、Sato Kazuaki、Ohshima Kenji、Tahara Shinichiro、Kurashige Masako、Umeda Daisuke、Takashima Tsuyoshi、Kiyokawa Hiroki、Ukon Koto、Matsui Takahiro、Okuzaki Daisuke、Morii Eiichi
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 260 号: 1 ページ: 56-70
  • DOI: 10.1002/path.6064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor cell plasticity in endometrioid carcinoma is regulated by neuronal membrane glycoprotein M6?b (2022)
  • 著者名/発表者名: Kusumoto Shinya、Ikeda Jun-Ichiro、Kurashige Masako、Maeno-Fujinami Etsuko、Tahara Shinichiro、Matsui Takahiro、Nojima Satoshi、Okuzaki Daisuke、Morii Eiichi
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 25 号: 2 ページ: 45-45
  • DOI: 10.3892/ol.2022.13631
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutually exclusive expression of EZH2 and H3K27me3 in non-small cell lung carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Onishi Takafumi、Takashima Tsuyoshi、Kurashige Masako、Ohshima Kenji、Morii Eiichi
  • 雑誌名: Pathology - Research and Practice 巻: 238 ページ: 154071-154071
  • DOI: 10.1016/j.prp.2022.154071
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel Three-Dimensional Imaging System Based on Polysaccharide Staining for Accurate Histopathological Diagnosis of Inflammatory Bowel Diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Nojima Satoshi、Ishida Shoichi、Terayama Kei、Matsumoto Katsuhiko、Matsui Takahiro、Tahara Shinichiro、Ohshima Kenji、Kiyokawa Hiroki、Kido Kansuke、Ukon Koto、Yoshida Shota Y.、Mitani Tomoki T.、Doki Yuichiro、Mizushima Tsunekazu、Okuno Yasushi、Susaki Etsuo A.、Ueda Hiroki R.、Morii Eiichi
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 14 号: 4 ページ: 905-924
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2022.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep Learning Analysis of Histologic Images from Intestinal Specimen Reveals Adipocyte Shrinkage and Mast Cell Infiltration to Predict Postoperative Crohn Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kiyokawa H, Abe M, Matsui T, Kurashige M, Ohshima K, Tahara S, Nojima S, Ogino T, Sekido Y, Mizushima T, Morii E.
  • 雑誌名: Am J Pathol . 巻: 22 号: 6 ページ: 106-7
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2022.03.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Strong expression of PD-L1 in invasive front of MELF pattern in endometrioid carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Tahara S, Kohara M, Sato K, Morii E.
  • 雑誌名: Pathol Res Pract . 巻: 229 ページ: 153699-153699
  • DOI: 10.1016/j.prp.2021.153699
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondria govern histone acetylation in colorectal cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohshima Kenji、Oi Ryo、Nojima Satoshi、Morii Eiichi
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 256 号: 2 ページ: 164-173
  • DOI: 10.1002/path.5818
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial matrix protein C14orf159 attenuates colorectal cancer metastasis by suppressing Wnt/β-catenin signalling (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohshima Kenji、Oi Ryo、Okuzaki Daisuke、Motooka Daisuke、Shinohara Masakazu、Nojima Satoshi、Morii Eiichi
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 125 号: 12 ページ: 1699-1711
  • DOI: 10.1038/s41416-021-01582-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nicotinamide N-methyltransferase is related to MELF pattern invasion in endometrioid carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Tahara S, Nojima S, Ohshima K, Hori Y, Sato K, Kurashige M, Matsui T, Okuzaki D, Morii E.
  • 雑誌名: Cancer Med . 巻: 10 号: 23 ページ: 8630-8640
  • DOI: 10.1002/cam4.4359
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An immature inhibin‐α‐expressing subpopulation of ovarian clear cell carcinoma cells is related to an unfavorable prognosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kusumoto Shinya、Kurashige Masako、Ohshima Kenji、Tahara Shinichiro、Matsui Takahiro、Nojima Satoshi、Hattori Satoshi、Morii Eiichi
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 10 号: 5 ページ: 1485-1500
  • DOI: 10.1002/cam4.3801
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic suppression of SLFN11 in germinal center B-cells during B-cell development (2021)
  • 著者名/発表者名: Moribe F, Nishikori M, Takashima T, Taniyama D, Onishi N, Arima H, Sasanuma H, Akagawa R, Elloumi F, Takeda S, Pommier Y, Morii E, Takaori-Kondo A, Murai J.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 16 号: 1 ページ: 0237554-0237554
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0237554
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Metabolic Reprogramming of Cancer Cells during Tumor Progression and Metastasis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohshima K, Morii E.
  • 雑誌名: Metabolites. 巻: 11 号: 1 ページ: 28-28
  • DOI: 10.3390/metabo11010028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The expression of trefoil factor 3 is related to histologic subtypes and invasiveness in lung adenocarcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Luo W, Tahara S, Kawasaki K, Kobayashi A, Nojima S, Morii E.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 63 号: 1 ページ: 63-63
  • DOI: 10.3892/ol.2020.12325
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] HTR3A is correlated with unfavorable histology and promotes proliferation through ERK phosphorylation in lung adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Tone Mitsuyo、Tahara Shinichiro、Nojima Satoshi、Motooka Daisuke、Okuzaki Daisuke、Morii Eiichi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 10 ページ: 3953-3961
  • DOI: 10.1111/cas.14592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibro-adipose vascular anomaly (FAVA): three case reports with an emphasis on the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Hori Yumiko、Hirose Katsutoshi、Aramaki-Hattori Noriko、Suzuki Sachi、Nakayama Robert、Inoue Masanori、Matsui Takahiro、Kohara Masaharu、Toyosawa Satoru、Morii Eiichi
  • 雑誌名: Diagnostic Pathology 巻: 15 号: 1 ページ: 98-98
  • DOI: 10.1186/s13000-020-01004-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumour Grade Significantly Correlates With Total Dysfunction of Tumour Tissue-Infiltrating Lymphocytes in Renal Cell Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawashima A, Kanazawa T, Kidani Y, Yoshida T, Hirata M, Nishida K, Nojima S, Yamamoto Y, Kato T, Hatano K, Ujike T, Nagahara A, Fujita K, Morimoto-Okazawa A, Iwahori K, Uemura M, Imamura R, Ohkura N, Morii E, Sakaguchi S, Wada H, Nonomura N.
  • 雑誌名: Sci Rep . 巻: 10 号: 1 ページ: 6220-6220
  • DOI: 10.1038/s41598-020-63060-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ARL4C is associated with initiation and progression of lung adenocarcinoma and represents a therapeutic target (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Kenji、Matsumoto Shinji、Harada Takeshi、Morii Eiichi、Nagatomo Izumi、Shintani Yasushi、Kikuchi Akira
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 3 ページ: 951-961
  • DOI: 10.1111/cas.14303
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SDPR Regulates ALDH1 via ILK Signaling in Endometrioid Carcinoma Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tahara S, Nojima S, Ohshima K, Hori Y, Kurashige M, Wada N, Motoyama Y, Okuzaki D, Ikeda JI, Morii E.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: in press 号: 5 ページ: 1804-1813
  • DOI: 10.1111/cas.14007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 多様性という視点からみた腫瘍動態 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森井英一
  • 学会等名: 第47回大阪府臨床細胞学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍の多様性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森井英一
  • 学会等名: 第31回愛媛県臨床細胞学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍の多様性を担う因子の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森井英一
  • 学会等名: 第111回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 幹細胞の観点から考える子宮内膜癌のバイオロジー (2022)
  • 著者名/発表者名: 森井英一
  • 学会等名: 第61回日本臨床細胞学会秋期大会
  • 招待講演
• [学会発表] 創薬研究における薬理―病理連携の必要性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森井英一
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍の多様性を担う因子の解析―病理検体から学ぶこと (2022)
  • 著者名/発表者名: 森井英一
  • 学会等名: 第111回日本病理学会
  • 招待講演
• [学会発表] 病理標本から伺える疾患メカニズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 森井英一
  • 学会等名: 第17回日本病理学会カンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] Heterogeneity of Tumor Cells from the Viewpoint of Pathological Specimen (2020)
  • 著者名/発表者名: 森井英一
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 招待講演
• [学会発表] 病理診断におけるAIと専門医のあり方 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森井英一
  • 学会等名: 日本学術会議公開シンポジウム
  • 招待講演
• [図書] 実践細胞診テキスト（改訂版） (2022)
  • 著者名/発表者名: 南雲サチ子、森井英一
  • 総ページ数: 409
  • 出版者: 大阪大学出版会
  • ISBN: 9784872597554
• [備考] 卵巣がんのプラチナ抵抗性に関与する特殊な細胞群を同定
  • URL: https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2023/20230301_2