HCVコア蛋白質のSPPによる切断機構とそのウイルス学的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 19H03479
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49060:ウイルス学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 松浦 善治 大阪大学, 微生物病研究所, 特任教授(常勤) (50157252)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2021年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2019年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: HCV / SPP / MHC / 慢性C型肝炎 / 蛋白質分解 / C型肝炎ウイルス / 小胞体品質管理機 / 小胞体品質機構

研究開始時の研究の概要

C型肝炎ウイルス(HCV)に感染すると高率に慢性化し、インスリン抵抗性、脂肪肝、肝細胞癌を発症することが知られているが、その分子機構は不明な点が多い。我々はこれまでに、HCVのコア蛋白質の成熟に必須な宿主由来の Signal peptide peptidase (SPP)に注目し、SPPによって切断されて成熟したコア蛋白質が脂肪肝の発症に重要であること、SPPで切断されない未成熟なコア蛋白質は、小胞体の品質管理機構によって分解されることを明らかにしている。本研究は、SPPの活性を阻害した際に誘導される、新しい小胞体品質管理機構を培養細胞や遺伝子改変マウスを用いて詳細に解析する。

研究成果の概要

C型肝炎ウイルス(HCV)は宿主の免疫機構を回避することで、持続的に増殖する。本研究課題では、HCVが宿主因子のSignal peptide peptidase (SPP)を利用し免疫を回避するメカニズムを見出した。SPPは免疫関連因子のMHCクラスI分子の産生に重要であり、SPP阻害時にはHRD1を介したMHCクラスI分子の分解が誘導されることを明らかにした。また、HCVのウイルスタンパク質であるコアタンパク質が成熟化にSPPを利用する過程で、HRD1を介したMHCクラスI分子の分解を誘導することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

C型肝炎ウイルス(HCV)は肝臓に感染すると高率に慢性化・持続感染し、慢性肝疾患の主要な原因となる。HCVが免疫を回避し、持続感染を行う分子メカニズムには解明されていない点が多く存在する。本研究では、HCVがSignal peptide peptidase (SPP)を利用して増殖する過程が、ウイルスによる免疫回避や持続感染に寄与していることを見出した。本研究成果により、HCVの免疫回避の分子機序の詳細や、免疫回避に関与する新規の宿主因子に関する知見が明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatitis C virus modulates signal peptide peptidase to alter host protein processing. (2021)
  • 著者名/発表者名: 11.Hirano J, Yoshio S, Sakai Y, Songling L, Suzuki T, Itoh Y, Zhang H, Chen DV, Haga S, Oomori H, Kodama T, Maeda Y, Ono Y, Takahashi Y, Standley DM, Yamamoto M, Moriishi K, Moriya K, Kanto T, Takehara T, Koike K, Matsuura Y, Okamoto T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 118(22) 号: 22 ページ: 2026184118-2026184118
  • DOI: 10.1073/pnas.2026184118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel anti-flavivirus drugs targeting the nucleolar distribution of core protein (2020)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga Makoto、Miyamoto Yoichi、Suzuki Tatsuya、Otani Mayumi、Inuki Shinsuke、Esaki Tsuyoshi、Nagao Chioko、Mizuguchi Kenji、Ohno Hiroaki、Yoneda Yoshihiro、Okamoto Toru、Oka Masahiro、Matsuura Yoshiharu
  • 雑誌名: Virology 巻: 541 ページ: 41-51
  • DOI: 10.1016/j.virol.2019.11.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] In Vivo Dynamics of Reporter Flaviviridae Viruses. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamura T, Igarashi M, Enkhbold B, Suzuki T, Okamatsu M, Ono C, Mori H, Izumi T, Sato A, Fauzyah Y, Okamoto T, Sakoda Y, Fukuhara T, Matsuura Y.
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 93 号: 22 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1128/jvi.01191-19
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] USP15 Participates in Hepatitis C Virus Propagation through Regulation of Viral RNA Translation and Lipid Droplet Formation (2019)
  • 著者名/発表者名: Kusakabe S、Suzuki T、Sugiyama Y、Haga S、Horike K、Tokunaga M、Hirano J、Zhang H、Chen DV、Ishiga H、Komoda Y、Ono C、Fukuhara T、Yamamoto M、Ikawa M、Satoh T、Akira S、Tanaka T、Moriishi Ki、Fukai M、Taketomi A、Yoshio S、Kanto T、Suzuki T、Okamoto T、Matsuura Y
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 93 号: 6 ページ: 1708-1718
  • DOI: 10.1128/jvi.01708-18
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Roles of secretory glycoproteins in particle formation of Flaviviridae viruses. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara T, Matsuura Y.
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 63 号: 10 ページ: 401-406
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12733
  • NAID: 40022036966
  • 査読あり
• [学会発表] ER stress sensor protein PERK participates in the degradation of immature HCV core protein. (2019)
  • 著者名/発表者名: Junki Hirano, Toru Okamoto, Tatsuya Suzuki, Chikako Ono, Takasuke Fukuhara, and Yoshiharu Matsuura
  • 学会等名: The 38th Annual Meeting of the American Society for Virology (Minnesota, USA).
  • 国際学会
• [学会発表] TLR ligands stimulate in vivo pathogenicity of Japanese encephalitis virus (2019)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Suzuki1, Toru Okamoto1, Yuka Miyata1, Chikako Ono1, Takasuke Fukuhara1, Akatsuki Saito2, Yasuko Orba3, Yuki Eshita3, Hirofumi Sawa3, and Yoshiharu Matsuura1
  • 学会等名: The 38th Annual Meeting of the American Society for Virology (Minnesota, USA).
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of various miRNAs for an efficient replication of HCV (2019)
  • 著者名/発表者名: Chikako Ono, Takasuke Fukuhara, Tomokazu Tamura, Hiroyuki Mori, Asuka Sato, Takuma Izumi, Yuzy Fauzyah, Toru Okamoto, and Yoshiharu Matsuura
  • 学会等名: The 38th Annual Meeting of the American Society for Virology (Minnesota, USA).
  • 国際学会
• [学会発表] Flavivirus NS1 protein plays a crucial role in the infectious particle formation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takasuke Fukuhara, Tomokazu Tamura, Shiho Torii, Chikako Ono, Kentaro Kajiwara, Yuhei Morioka, Takuya Yamamoto, Yuzy Fauzyah, Takuma Izumi, Yoshihiro Sakoda, Yoshiharu Matsuura
  • 学会等名: The 18th Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of various miRNAs for an efficient replication of HCV (2019)
  • 著者名/発表者名: Chikako Ono, Takasuke Fukuhara, Tomokazu Tamura, Hiroyuki Mori, Asuka Sato, Takuma Izumi, Yuzy Fauzyah, Toru Okamoto, and Yoshiharu Matsuura
  • 学会等名: The 18th Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of mutation in the 5’UTR of HCV in miR-122-dependent propagation (2019)
  • 著者名/発表者名: Chikako Ono, Takasuke Fukuhara, Yuzy Fauzyah, Shiho Torii, Asuka Sato, Takuma Izumi, Takuya Yamamoto, Yuhei Morioka, and Yoshiharu Matsuura
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会
• [学会発表] Flavivirus NS1 protein plays a crucial role in the infectious particle formation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takasuke Fukuhara, Tomokazu Tamura, Shiho Torii, Chikako Ono, Kentaro Kajiwara, Yuhei Morioka, Takuya Yamamoto, Yuzy Fauzyah, Takuma Izumi, Yoshihiro Sakoda, Yoshiharu Matsuura
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会
• [学会発表] Ｃ型肝炎対策の残された課題 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松浦善治
  • 学会等名: 第23回日本ワクチン学会学術集会
  • 招待講演