免疫システムにおけるmRNAの翻訳制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19H03488
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 三野 享史 京都大学, 医学研究科, 助教 (60646149)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2020年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2019年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 免疫 / サイトカイン / 転写後制御 / 翻訳 / mRNA分解 / Regnase-1 / UPF1 / 自然免疫 / リボソーム / mRNA

研究開始時の研究の概要

本研究は，これまでの転写制御(mRNA産生の制御)と比較して未知の領域である，免疫システムにおけるmRNAの転写後制御機構(mRNAの局在，分解，翻訳)を解明することを目的としている。特に，近年，申請者らが免疫応答におけるmRNA制御に関わることを見出したRNA分解酵素Regnase-1，RNAヘリカーゼUPF1および蛋白質合成装置ribosomeに着目し，それらの制御因子を通じて免疫システムにおける新たなmRNAの翻訳制御機構の解明を試みる。

研究成果の概要

本研究課題は，免疫におけるmRNAの翻訳制御機構の解明を目的としている。これまでの研究より，RNA分解酵素Regnase-1は翻訳が生じている免疫関連mRNAの分解を誘導することが分かっているが，その詳細な分子メカニズムは不明である。そこで，本研究では，Regnase-1を介したmRNA翻訳制御機構に関して研究を進めた。その結果，Regnase-1は翻訳初期段階のパイオニアラウンド翻訳が生じているmRNAを標的としており，そのRegnase-1によるパイオニアラウンド翻訳のmRNA分解が，迅速に炎症性mRNAの翻訳状態を解消し，素早くそして効率的に炎症の終結を誘導していることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

炎症は，病原体の排除に重要な免疫反応であるが，過剰な炎症は敗血症性ショックや自己免疫疾患，動脈硬化，代謝性疾患など様々な病気の原因である。この炎症応答の厳密な制御にRNA制御が重要であることが近年明らかとなってきたが，その分子メカニズムは不明であった。本研究は，Regnase-1によるパイオニアラウンド翻訳が生じているmRNA分解が免疫制御に重要であることを解明した。本研究の成果は，過剰もしくは慢性的な炎症で生じる炎症性疾患の病態解明や，ワクチンの効果を高める添加剤(ワクチンアジュバント)の開発など，新たな治療法の開発につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Extracellular mRNA transported to the nucleus exerts translation-independent function (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomita Takeshi、Kato Masayoshi、Mishima Taishi、Matsunaga Yuta、Sanjo Hideki、Ito Ken-ichi、Minagawa Kentaro、Matsui Toshimitsu、Oikawa Hiroyuki、Takahashi Satoshi、Takao Toshifumi、Iwai Noriki、Mino Takashi、Takeuchi Osamu、Maru Yoshiro、Hiratsuka Sachie
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 3655-3655
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23969-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regnase‐1-related endoribonucleases in health and immunological diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Mino Takashi、Takeuchi Osamu
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: 304 号: 1 ページ: 97-110
  • DOI: 10.1111/imr.13023
  • 査読あり
• [雑誌論文] IRAK1-dependent Regnase-1-14-3-3 complex formation controls Regnase-1-mediated mRNA decay (2021)
  • 著者名/発表者名: Akaki Kotaro、Ogata Kosuke、Yamauchi Yuhei、Iwai Noriki、Tse Ka Man、Hia Fabian、Mochizuki Atsushi、Ishihama Yasushi、Mino Takashi、Takeuchi Osamu
  • 雑誌名: eLife 巻: 10
  • DOI: 10.7554/elife.71966
  • NAID: 120007166024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Profibrotic function of pulmonary group 2 innate lymphoid cells is controlled by regnase-1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuka Yoshinari、Yaku Ai、Handa Tomohiro、Vandenbon Alexis、Hikichi Yuki、Motomura Yasutaka、Sato Ayuko、Yoshinaga Masanori、Tanizawa Kiminobu、Watanabe Kizuku、Hirai Toyohiro、Chin Kazuo、Suzuki Yutaka、Uehata Takuya、Mino Takashi、Tsujimura Tohru、Moro Kazuyo、Takeuchi Osamu
  • 雑誌名: European Respiratory Journal 巻: 57 号: 3 ページ: 2000018-2000018
  • DOI: 10.1183/13993003.00018-2020
  • 査読あり
• [雑誌論文] N4BP1 restricts HIV-1 and its inactivation by MALT1 promotes viral reactivation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamasoba D, Sato K, Ichinose T, Imamura T, Koepke L, Joas S, Reith E, Hotter D, Misawa N, Akaki K, Uehata T, Mino T, Miyamoto S, Noda T, Yamashita A, Standley DM, Kirchhoff F, Sauter D, Koyanagi Y, Takeuchi O.
  • 雑誌名: Nat Microbiol 巻: 4 号: 9 ページ: 1532-1544
  • DOI: 10.1038/s41564-019-0460-3
  • NAID: 120006731123
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Translation-dependent unwinding of stem?loops by UPF1 licenses Regnase-1 to degrade inflammatory mRNAs (2019)
  • 著者名/発表者名: Mino Takashi、Iwai Noriki、Endo Masayuki、Inoue Kentaro、Akaki Kotaro、Hia Fabian、Uehata Takuya、Emura Tomoko、Hidaka Kumi、Suzuki Yutaka、Standley Daron M、Okada-Hatakeyama Mariko、Ohno Shigeo、Sugiyama Hiroshi、Yamashita Akio、Takeuchi Osamu
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 47 ページ: 8838-8859
  • DOI: 10.1093/nar/gkz628
  • NAID: 120006708220
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] RNA structure profiling reveals differential accessibility to regulatory RBPs in responses to immune stimulation (2021)
  • 著者名/発表者名: 三野享史
  • 学会等名: 第8 回CCR4-NOT研究会
• [学会発表] 炎症におけるRNA制御の分子基盤 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三野享史
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Unwinding of stem-loops by UPF1 licenses Regnase-1 to degrade inflammatory mRNAs (2019)
  • 著者名/発表者名: Mino Takashi、Takeuchi Osamu
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Regnase-1による炎症性mRNA分解機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三野享史
  • 学会等名: 第7回CCR4-NOT研究会
• [備考] 京都大学大学院医学研究科医化学分野竹内研究室HP
  • URL: https://mc.mfour.med.kyoto-u.ac.jp/index.html
• [備考] 炎症が制御される新たなメカニズムの解明
  • URL: https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2021-10-19-2
• [備考] 炎症が制御される新たなRNA分解メカニズムを解明 －新たな免疫賦活化法の開発に道筋－
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2019/190722_2.html