| 研究課題/領域番号 |
19H03492
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49070:免疫学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立国際医療研究センター |
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研究代表者 |
鈴木 春巳 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, その他 (70235985)
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| 研究分担者 |
木村 彰宏 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 室長 (20533318)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円)
2021年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2019年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
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| キーワード | 関節リウマチ / アラーミン / シトルリン化 / 炎症 / マクロファージ / 炎症性サイトカイン / 自己免疫疾患 / 慢性炎症 / 自然免疫 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
関節リウマチの治療薬として臨床利用されているブシラミンが複数のアミノアシルtRNA合成酵素（aaRS）に結合し、さらに20種類のaaRSがマクロファージを活性化して炎症性サイトカインを放出させることを見出した。関節リウマチ患者血清中にも数種のaaRSが高値に認められた。本研究は、aaRSのアラーミンとしての機能を解析し、関節リウマチ発症におけるaaRSの関与を明らかにすることを目的とする。aaRSの機能を解明することにより、関節リウマチにおける炎症慢性化の分子機構の理解が飛躍的に進み、新しい診断法や治療標的の創出、革新的な自己免疫疾患治療法の開発に大きな影響を与えることが期待される。
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| 研究成果の概要 |
関節リウマチ（RA）の治療薬であるブシラミンに結合する蛋白を探索した結果、細胞内蛋白であるPrXを同定した。PrXはTLR4依存的に自然免疫系を活性化して炎症を惹起する強力なアラーミンであり、さらにPｒXはシトルリン化酵素PAD4の放出さを介して自己抗体の産生に関わっていることを示した。RA患者の血清中にはPrXが高濃度に存在しており、RA動物モデルにおいてPrXを阻害すると、関節炎症状および自己抗体量が減弱した。以上のことから、PrXは炎症増悪・遷延化と自己抗体産生誘導という２つの側面からRAの病態進行に関わる重要なキー因子であり、PrXがRAの新たな治療標的となりうることが示された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
関節リウマチは患者数の多い、社会的にも重要な自己免疫疾患という難病です。私達は、PrXという今までに知られていなかった蛋白質が関節リウマチの病状進行に重要な働きをしていることを発見しました。炎症によって壊れた細胞から放出されたPrXは、周囲の細胞に働きかけてさらなる炎症を誘導して病状を悪化させ、さらに、自分の成分を化学修飾する酵素の放出を促すことにより、自己抗体の産生にも関わるという、リウマチの病態進行の新たなメカニズムを発見しました。したがって、PrXの働きを阻害する薬剤を開発すれば、リウマチの悪化を効果的に防ぐことが出来る薬となりうることが、この研究によって明らかになりました。
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