タンキラーゼ特異的ポリADPリボシル化を標的としたがん治療戦略の最適化

• 研究課題/領域番号: 19H03523
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 清宮 啓之 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 分子生物治療研究部, 部長 (50280623)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2021年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2019年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: タンキラーゼ / ポリ(ADP-リボシル)化 / がん / 分子標的治療

研究開始時の研究の概要

タンキラーゼは、テロメアの伸長やWntシグナル伝達、細胞運動・浸潤といった様々ながん形質を支えるポリ(ADP-リボシル)化酵素である。我々が創製したタンキラーゼ阻害剤は、大腸がん細胞のWntシグナルを遮断し、マウス移植腫瘍の増殖を抑制する。本研究は、タンキラーゼ阻害剤の制がん効果を最大化する患者層別法もしくは併用療法を非臨床レベルで考案することを目的とする。具体的には、阻害剤の効果予測バイオマーカー、がん幹細胞に対する効果、合成致死因子、併用療法に適した薬剤を明らかにする。これらの少なくともいずれかを完遂することで、タンキラーゼ阻害剤の臨床開発の成功確率が向上すると期待される。

研究成果の概要

タンキラーゼと呼ばれるポリ(ADP-リボシル)化酵素の特異的阻害剤は、大腸がんなどで活性化したWnt細胞増殖シグナルを遮断し、制がん治療効果を示す。本研究は、我々が開発したタンキラーゼ阻害剤の用途最適化を目指し、治療効果を予測するバイオマーカー、再発の原因となるがん幹細胞に対する効果、治療効果を増強させる合成致死因子、細胞傷害性抗がん剤との併用効果を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我が国では、高齢化・欧米食・肥満などの危険因子が蔓延し、年間5万人以上が大腸がんで死亡している。特に、治癒切除不能な再発・転移がんの根治的薬物療法は未確立であり、新薬の開発・提供が切望されている。今回得られた研究成果は、これまでに難攻不落とされてきたがん増殖シグナルを特異的に攻略する、革新的がん創薬の成功確率を向上させるとともに、がん個別化医療の発展につながるものである。

研究成果

• [国際共同研究] Univ de Lyon/Institut Curie(フランス)
• [国際共同研究] Univ Texas MD Anderson Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] Cancer Research Center of Lyon(フランス)
• [国際共同研究] Universite Claude Bernard Lyon1(フランス)
• [雑誌論文] Role of EMT in the DNA damage response, double‐strand break repair pathway choice and its implications in cancer treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Moyret‐Lalle Caroline、Prodhomme Melanie K、Burlet Delphine、Kashiwagi Ayaka、Petrilli Virginie、Puisieux Alain、Seimiya Hiroyuki、Tissier Agnes
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: in press 号: 7 ページ: 2214-2223
  • DOI: 10.1111/cas.15389
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pericentromeric noncoding RNA changes DNA binding of CTCF and inflammatory gene expression in senescence and cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Miyata, Yoshinori Imai, Satoshi Hori, Mika Nishio, Tze Mun Loo, Ryo Okada, Liying Yang, Tomoyoshi Nakadai, et. al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 118 号: 35
  • DOI: 10.1073/pnas.2025647118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neutralization of the induced VEGF-A potentiates the therapeutic effect of an anti-VEGFR2 antibody on gastric cancer in vivo (2021)
  • 著者名/発表者名: Mashima Tetsuo、Wakatsuki Takeru、Kawata Naomi、Jang Myung-Kyu、Nagamori Akiko、Yoshida Haruka、Nakamura Kenichi、Migita Toshiro、Seimiya Hiroyuki、Yamaguchi Kensei
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 15125-15125
  • DOI: 10.1038/s41598-021-94584-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lamellarin 14, a derivative of marine alkaloids, inhibits the T790M/C797S mutant epidermal growth factor receptor (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishiya Naoyuki、Oku Yusuke、Ishikawa Chie、Fukuda Tsutomu、Dan Shingo、Mashima Tetsuo、Ushijima Masaru、Furukawa Yoko、Sasaki Yuka、Otsu Keishi、Sakyo Tomoko、Abe Masanori、Yonezawa Honami、Ishibashi Fumito、Matsuura Masaaki、Tomida Akihiro、Seimiya Hiroyuki、Yamori Takao、Iwao Masatomo、Uehara Yoshimasa
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: － 号: 5 ページ: 1963-1974
  • DOI: 10.1111/cas.14839
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel tankyrase inhibitors suppress TDP-43 aggregate formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanji Kunikazu、Mori Fumiaki、Shirai Fumiyuki、Fukami Takehiro、Seimiya Hiroyuki、Utsumi Jun、Kakita Akiyoshi、Wakabayashi Koichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 537 ページ: 85-92
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.12.037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum IL-8 level as a candidate prognostic marker of response to anti-angiogenic therapy for metastatic colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Suenaga Mitsukuni、Mashima Tetsuo、Kawata Naomi、Wakatsuki Takeru、Dan Shingo、Seimiya Hiroyuki、Yamaguchi Kensei
  • 雑誌名: International Journal of Colorectal Disease 巻: 36 号: 1 ページ: 131-139
  • DOI: 10.1007/s00384-020-03748-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crossroads of telomere biology and anticancer drug discovery (2020)
  • 著者名/発表者名: Seimiya Hiroyuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 9 ページ: 3089-3099
  • DOI: 10.1111/cas.14540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] c-KIT regulates stability of cancer stemness in CD44-positive colorectal cancer cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomizawa Fumiya、Jang Myung-Kyu、Mashima Tetsuo、Seimiya Hiroyuki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 527 号: 4 ページ: 1014-1020
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and Discovery of an Orally Efficacious Spiroindolinone-Based Tankyrase Inhibitor for the Treatment of Colon Cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirai F, Mizutani A, Yashiroda Y, Tsumura T, Kano Y, Muramatsu Y, Chikada T, Yuki H, Niwa H, Sato S, Washizuka K, Koda Y, Mazaki Y, Jang MK, Yoshida H, Nagamori A, Okue M, Watanabe T, Kitamura K, Shitara E, Honma T, Umehara T, et al.
  • 雑誌名: J Med Chem 巻: 63 号: 8 ページ: 4183-4204
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00045
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALDH1A3-mTOR axis as a therapeutic target for anticancer drug-tolerant persister cells in gastric cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Mashima T, Kawata N, Kumagai K, Migita T, Sano T, Mizunuma N, Yamaguchi K, Seimiya H
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 111 号: 3 ページ: 962-973
  • DOI: 10.1111/cas.14316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tankyrase Inhibitors Target Colorectal Cancer Stem Cells via AXIN-Dependent Downregulation of c-KIT Tyrosine Kinase. (2020)
  • 著者名/発表者名: Jang MK, Mashima T, Seimiya H
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 19 号: 3 ページ: 765-776
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-19-0668
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epidermal growth factor receptor mRNA expression: A potential molecular escape mechanism from regorafenib (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsusaka Satoshi、Hanna Diana L.、Ning Yan、Yang Dongyun、Cao Shu、Berger Martin D.、Miyamoto Yuji、Suenaga Mitsukuni、Dan Shingo、Mashima Tetsuo、Seimiya Hiroyuki、Zhang Wu、Lenz Heinz‐Josef
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 2 ページ: 441-450
  • DOI: 10.1111/cas.14273
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tankyrase promotes primary precursor miRNA processing to precursor miRNA. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizutani A, Seimiya H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 52 号: 4 ページ: 945-951
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.11.191
  • 査読あり
• [雑誌論文] From the wings to the center stage of chromosomes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Seimiya H.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 294 号: 47 ページ: 17723-17724
  • DOI: 10.1074/jbc.h119.011587
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In silico chemical screening identifies epidermal growth factor receptor as a therapeutic target of drug-tolerant CD44v9-positive gastric cancer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mashima T, Iwasaki R, Kawata N, Kawakami R, Kumagai K, Migita T, Sano T, Yamaguchi K, Seimiya H
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 121 号: 10 ページ: 846-856
  • DOI: 10.1038/s41416-019-0600-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of Novel Spiroindoline Derivatives as Selective Tankyrase Inhibitors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shirai F, Tsumura T, Yashiroda Y, Yuki H, Niwa H, Sato S, Chikada T, Koda Y, Washizuka K, Yoshimoto N, Abe M, Onuki T, Mazaki Y, Hirama C, Fukami T, Watanabe H, Honma T, Umehara T, Shirouzu M, Mizutani A, et al.
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 62 号: 7 ページ: 3407-3427
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01888
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meeting report of the 14th Japan Korea joint symposium on cancer and aging research: current status of translational research and approaches to precision medicine (2019)
  • 著者名/発表者名: Sueoka Eisaburo、Watanabe Tatsuro、Mashima Tetsuo、Shirakami Yohei、Komori Atsumasa、Matsuo Keitaro、Yoshikawa Hiroshi Y.、Cho Kyung A、Park Tae Jun、Seimiya Hiroyuki、Kim Eung-Gook、Suganuma Masami、Chung Junho
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1263-1271
  • DOI: 10.1007/s00432-019-02887-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A phase I study to determine the maximum tolerated dose of trifluridine/tipiracil and oxaliplatin in patients with refractory metastatic colorectal cancer: LUPIN study (2019)
  • 著者名/発表者名: Suenaga Mitsukuni、Wakatsuki Takeru、Mashima Tetsuo、Ogura Mariko、Ichimura Takashi、Shinozaki Eiji、Nakayama Izuma、Osumi Hiroki、Ota Yumiko、Takahari Daisuke、Chin Keisho、Seimiya Hiroyuki、Yamaguchi Kensei
  • 雑誌名: Investigational New Drugs 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 2567-2575
  • DOI: 10.1007/s10637-019-00749-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ポリ(ADP-リボシル)化酵素タンキラーゼを標的としたがん創薬（アカデミア創薬の立場から） (2022)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会・第5回産学連携に関する検討部会
  • 招待講演
• [学会発表] 患者腫瘍由来大腸がん細胞を用いたタンキラーゼ阻害剤感受性規定候補因子の評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 陳 明じぇ, 馬島哲夫, 村松由起子, 清水裕貴, 長山 聡, 片山量平, 清宮啓之
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] テロメアから始まるがん創薬 (2021)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 広島大学大学院医系科学研究科「薬科学特論・薬科学特講」セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 染色体の終わりから始まるがん創薬 (2021)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 日本遺伝学会公開市民講座
  • 招待講演
• [学会発表] Telomere as the starting point for new cancer molecular medicine (2020)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 広島大学大学院薬科学特論セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] テロメアから始まるがん創薬 (2020)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 受容体型チロシンキナーゼ c-KIT による大腸がん幹細胞性の維持 (2020)
  • 著者名/発表者名: 冨澤文弥, 張明奎, 馬島哲夫, 清宮啓之
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] shRNA スクリーニングによる大腸がん幹細胞の新規治療標的分子経路の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森野峻, 馬島哲夫, 吉田稔, 清宮啓之
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] c-KITはCD44陽性大腸がん幹細胞の維持に寄与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 冨澤文弥, 張明奎, 馬島哲夫, 清宮啓之
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Telomere as the starting point of anticancer drug discovery (2020)
  • 著者名/発表者名: Seimiya H.
  • 学会等名: LyonSE&N - ELyT Workshop 2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 患者由来胃がん細胞の不均一性と薬剤抵抗性細胞の治療標的分子 (2020)
  • 著者名/発表者名: 川上隆兵、馬島哲夫、川田直美、右田敏郎、熊谷厚志、佐野武、水沼信之、山口研成、清宮啓之
  • 学会等名: 第1回日本癌学会若手の会
• [学会発表] Tankyrase and G-quadruplex as molecular targets for cancer therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Seimiya H.
  • 学会等名: 第25回日本遺伝子細胞治療学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Telomere as the starting point of anticancer drug discovery (2019)
  • 著者名/発表者名: Seimiya H.
  • 学会等名: The 7th Symposium, RIKEN-Max Planck Joint Research Center
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Crossroads of telomere biology and cancer drug discovery (2019)
  • 著者名/発表者名: Seimiya H.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会コアシンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] テロメアから始まるがん創薬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: JSPS「日本におけるケミカルバイオロジーの新展開」 に関する産学協力研究委員会
  • 招待講演
• [学会発表] 分子プロファイリング支援活動のご紹介 ～小さな分子を起点とした生命科学研究のお手伝い (2019)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 文部科学省新学術領域研究 学術研究支援基盤形成 先端モデル動物支援プラットフォーム 2019年度若手支援技術講習会
  • 招待講演
• [学会発表] Wnt/G4を標的としたがん創薬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 広島大学大学院医系科学研究科セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 染色体の末端から始まるがん創薬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 徳島大学大学院医歯薬学研究部 呼吸器・膠原病内科学分野 開講48周年記念会 篠原 勉先生 特任教授就任祝賀会
  • 招待講演
• [学会発表] EGFR阻害剤による胃がん薬剤抵抗性CD44v発現細胞の増殖抑制とイリノテカンによる治療効果の増強 (2019)
  • 著者名/発表者名: 馬島哲夫、岩崎里紗、川上隆兵、熊谷厚志、右田敏郎、佐野武、山口研成、清宮啓之
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] タンキラーゼ阻害剤によるAXIN2を介した大腸がん幹細胞のターゲティング (2019)
  • 著者名/発表者名: 張明奎、馬島哲夫、清宮啓之
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] EGFR阻害剤は胃がん薬剤抵抗性に寄与するCD44v発現細胞の増殖を抑制し、イリノテカンの治療効果を増強する (2019)
  • 著者名/発表者名: 馬島哲夫、岩崎里紗、川上隆兵、清宮啓之
  • 学会等名: 第23回日本がん分子標的治療学会
• [学会発表] タンキラーゼ阻害剤による大腸がん幹細胞の増殖抑制とその分子機序 (2019)
  • 著者名/発表者名: 張明奎、馬島哲夫、清宮啓之
  • 学会等名: 第23回日本がん分子標的治療学会
• [学会発表] タンキラーゼ阻害剤による大腸がん幹細胞の増殖抑制とその分子メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 張明奎、馬島哲夫、清宮啓之
  • 学会等名: 文部科学省新学術領域研究 学術研究支援基盤形成 先端モデル動物支援プラットフォーム 2019年度若手支援技術講習会
• [学会発表] 幹細胞因子による大腸がん幹細胞の維持とその分子機序 (2019)
  • 著者名/発表者名: 冨澤文弥、張明奎、馬島哲夫、清宮啓之
  • 学会等名: 文部科学省新学術領域研究 学術研究支援基盤形成 先端モデル動物支援プラットフォーム 2019年度若手支援技術講習会
• [図書] 進化するがん創薬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之（編）
  • 総ページ数: 344
  • 出版者: 化学同人
  • ISBN: 4759817336
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: https://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/molecular_biotherapy/index.html
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: https://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/molecular_biotherapy/
• [産業財産権] 新規化合物又はその薬理的に許容される塩 (2019)
  • 発明者名: 吉田 稔、清宮啓之、他11名
  • 権利者名: 理化学研究所、がん研究会、株)ヤクルト本社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 取得年月日: 2021
• [産業財産権] Novel compound or pharmaceutically acceptable salt thereof (2019)
  • 発明者名: Yoshida M, Seimiya H et al.
  • 権利者名: 理化学研究所、がん研究会、株)ヤクルト本社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 取得年月日: 2021
  • 外国
• [産業財産権] 抗ＶＥＧＦＲ－２抗体医薬品の治療効果を予測するバイオマーカー、検査方法、及び検査キット (2019)
  • 発明者名: 馬島哲夫、若槻尊、清宮啓之、山口研成
  • 権利者名: 公益財団法人がん研究会
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 取得年月日: 2021
• [産業財産権] マルチキナーゼ阻害剤の有効性と安全性を予測する検査方法、検査キット、及びバイオマーカー (2019)
  • 発明者名: 末永光邦、水沼信之、馬島哲夫、清宮啓之
  • 権利者名: 公益財団法人がん研究会
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 取得年月日: 2021